› › Гетероциклические соединения. Ароматические гетероциклические соединения

Гетероциклические соединения. Ароматические гетероциклические соединения

Рис. 1. ПРОСТЕЙШИЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ

Классификация гетероциклических соединений.

В зависимости от природы гетероатома различают кислород-, азот- и серосодержащие соединения. Существуют и соединения, в составе которых есть одновременно несколько одинаковых (рис. 2, диоксан) или различных гетероатомов (рис. 2, тиазол, оксазин). Кроме того, их делят на насыщенные соединения (рис. 1, пиперидин) и ненасыщенные, т.е. содержащие кратные связи (рис. 1, фуран, пиридин, тиофен). В зависимости от числа циклических фрагментов в молекуле различают моноядерные – моноциклические соединения (рис. 1) и полиядерные – содержащие несколько циклов, причем циклы могут быть конденсированные (содержать два общих атома, рис. 2, индол), либо соединенные простой связью (рис. 2, бипиридил). В особую группу выделяют макроциклические соединения, так называемые краун-эфиры (crown англ. – корона), содержащие свыше четырех гетероатомов и более десяти звеньев в структуре цикла (звеном называют фрагмент из двух химически связанных атомов, (рис. 2).

Рис. 2. РАЗЛИЧНЫЕ ТИПЫ БОЛЕЕ СЛОЖНЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ : с двумя одинаковыми (диоксан), или различными (тиазол, оксазин) гетероатомами. Биядерные соединения: с конденсированными (индол) или разделенными циклами (бипиридил). Краун-эфиры – соединения с крупными циклами (макроциклические).

Номенклатура гетероциклических соединений.

Для большой группы гетероциклических соединений допускают использование тривиальных (см . ТРИВИАЛЬНЫЕ НАЗВАНИЯ ВЕЩЕСТВ) названий, сложившихся исторически (например, рис. 1), всего таких названий около 60. В остальных случаях названия (их именуют систематическими) составляют по специальным правилам ИЮПАК (Международный Союз Теоретической и Прикладной Химии), которые в этом случае своеобразны и отличаются от той системы, которая принята для большинства органических соединений иных классов. Из специально предложенных для этой цели корней и приставок формируют название, соблюдая оговоренный порядок. В его основе лежит корень, состоящий из двух слогов. Первый слог указывает на количество звеньев цикла, например, слог «ир » (две переставленные буквы из латинского корня «tri ») соответствует трехчленному циклу, слог «ет » (фрагмент латинского tet ra ) – четырехзвенный цикл, слог «ок » (часть латинского oc ta) используют для восьмичленных циклов. Происхождение некоторых других слогов, обозначающих размер цикла, не всегда логически обосновано, например, для шестичленных циклов используют слог «ин », взятый из названия распространенного гетероцикла «пиридин » (рис. 1).

Второй слог укаывает, является ли гетероцикл насыщенным – слог «ан », или ненасыщенным – слог «ен » (аналогия с названиями углеводородов: этан – этен) . Перед корнем помещают приставку, обозначающую природу гетероатома: О – окса, S – тиа, N – аза. Поскольку корень часто начинается с гласной буквы, в приставке обычно опускают последнюю букву «а». В результате насыщенный трехчленный цикл, содержащий S, называют тииран (рис. 3А): «ти -» сокращенная приставка «тио-», часть корня «ир » обозначает трехчленный цикл, а вторая часть корня «ан » соответствует насыщенному соединению. Аналогично трехчленный О-содержащий ненасыщенный цикл называют оксирен (рис. 3Б). Если в гетероцикле несколько гетероатомов, то их положение указывают с помощью числовых индексов, пронумеровав предварительно атомы в цикле, а количество таких атомов обозначают приставками ди-, три- и т.д., например, 1,3,5-триазин (рис. 3В). Если есть различные гетероатомы, их упоминают в следующем порядке: O > S > N (этот установленный порядок носит условный характер и не связан с химическими свойствами). В конце названия с помощью корня указывают размер цикла и ненасыщенность, например, 1,2,6-оксадиазин (рис. 3Д). Способ написания корней для N-содержащих циклов несколько отличается от описанного выше, что также специально оговорено, например, корень «ин » в названии 1,2,6-оксадиазин (рис. 3Д) обозначает одновременно и шестичленный и ненасыщенный цикл.

Правила составления систематических названий применимы к любым гетероциклическим соединениям, в том числе и к тем, для которых есть устоявшиеся тривиальные названия, например, у бициклического соединения с тривиальным названием хинолин (рис. 3Е) систематическое название бензазин. Часто химики вместо сложной системы систематических названий используют более простую, основанную на тривиальных названиях: в молекуле «вычленяют» фрагмент тривиального названия и с помощью цифровых индексов указывают положение заместителей По такой схеме составлено название 8-оксихинолин (рис. 3Ж).

Рис. 3. СИСТЕМАТИЧЕСКИЕ НАЗВАНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ (А-Д). Сопоставление систематического и тривиального названия (Е). Использование тривиального термина при составлении названия (Ж). В 8-оксихинолине (Ж) два атома углерода, принадлежащие одновременно двум циклам, не нумеруют,т.к. у них не может быть заместителей.

Химические свойства гетероциклических соединений.

Трех- и четырехчленные гетероциклы представляют собой напряженные системы, для них характерны реакции с раскрытием цикла. Этиленоксид (при 150° С и давлении 2 мПа) гидролизуется, образуя этиленгликоль (рис. 4А). Реакция О-содержащих напряженных циклов со спиртами приводит к соединениям с ОН-группой и простой эфирной связью (целлозольвы, рис. 4Б), а при действии на них галогенводородов образуются соединения, содержащие Hal и ОН-группу (галогенгидрины, рис. 4В). N-содержащие напряженные циклы, взаимодействуя с галогеноводородами образуют галогеналкиламины (рис. 4Г).

Рис. 4. ПЯТИ- И ШЕСТИЧЛЕННЫЕ НЕНАСЫЩЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ , а также их производные обладают ароматичностью , поэтому их химическое поведение напоминает свойства ароматических соединений (производных бензола) – при различных превращениях циклический фрагмент сравнительно устойчив, а атомы Н при углеродных атомах кольца, как у бензола, могут замещаться разнообразными группами (см . ХИМИЯ ОРГАНИЧЕСКАЯ). При сульфировании (рис. 5А), нитровании (рис. 5Б), ацилировании (рис. 5В,Г) атомы Н замещаются соответствующими группами, а цикл сохраняется неизменным. Тем не менее, устойчивость циклических фрагментов в таких соединениях ниже, чем у бензольного цикла, поэтому все реакции замещения проводят в более мягких условиях.

Рис. 5. РЕАКЦИИ ЗАМЕЩЕНИЯ в гетероциклических соединениях: А – сульфирование, Б – нитрование, В, Г – ацетилирование. Подобно реакциям замещения в бензольном ядре, циклический фрагмент остается неизменным.

Для возникновения ароматической системы в циклах среднего размера (5–7-звенных) нужно 6 р -электронов (см. АРОМАТИЧНОСТЬ). Каждая двойная связь состоит из двух связей (см . ОРБИТАЛИ), первую образуют два s- электрона двух соседних атомов, а вторую – образует пара р- электронов (обозначены точками внутри цикла пиридина, рис. 6А). Шестиэлектронная система в пиридине образуется за счет пяти р- электронов, принадлежащих атомам углерода (черные точки) и одного р- электрона от азота (синяя точка). В результате неподеленная электронная пара азота (красные точки) не участвует в образовании ароматической системы, поэтому такой атом азота может быть донором (дающим электроны) при образовании донорно-акцепторной связи (этим же свойством обладают и амины). Часто такой донор называют Льюисовским основанием, поскольку он проявляет свойства, типичные для основания: образует с минеральными кислотами устойчивые соли (рис. 6А), являющиеся комплексными соединениями. Аналогично ведет себя хинолин (рис. 6Б), который можно рассматривать как производное пиридина. Наиболее ярко свойства основания проявляются у 8-оксихинолина (рис. 3Ж). Это соединение прочно связывает ионы большинства металлов, образуя две обычные химические связи атома металла с двумя атомами О, и две донорно-акцепторных связи с атомами N. Такие комплексы называют хелатными (от греч. chele – клешня) или клешневидными. Это свойство 8-оксихинолина широко используют в аналитической химии для количественного определения металлов.

Рис. 6. ОБРАЗОВАНИЕ КОМПЛЕКСНЫХ СОЛЕЙ с участием шестичленных N-содержащих гетероциклов (А, Б). Хелатные комплексы ионов металлов (В).

При переходе от шестичленных к пятичленным N-содержащим ненасыщенным гетероциклам (пиррол, рис. 7) ситуация меняется. В этом случае неподеленная электронная пара азота (рис. 7, красные точки) вовлечена в образование шестиэлектронной ароматической системы и не может участвовать в образовании донорно-акцепторной связи, в итоге отчетливо проявляются кислотные свойства связи N-H: водород может замещаться металлом (рис. 7). Такие металлопроизводные являются удобными промежуточными соединениями для присоединения к азоту алкильных (рис. 7А) или ацетильных групп (рис. 7Б).

Пятичленный гетероцикл имидазол (рис. 7В), содержащий два атома N, также представляет собой ароматическое соединение – в образовании цикла участвует 6 р -электронов. Интересно, что он обладает одновременно и кислотными и основными свойствами. Атом N в группировке N-H может реагировать как кислота, аналогично пирролу (рис. 7А, Б), второй атом N по свойствам напоминает такой же атом в пиридине, для него характерны реакции, показанные на рис. 6А.

Рис. 7. КИСЛОТНЫЕ СВОЙСТВА ПЯТИЧЛЕННОГО ГЕТЕРОЦИКЛА ПИРРОЛА (А,Б). Сочетание кислотных и основных свойств в имидазоле (В). Два атома N в имидазоле и принадлежащие им электроны отмечены различающимися цветами.

Гетероциклические соединения получают с помощью различных конденсационных процессов, проходящих через стадию замыкания цикла (рис. 8А-В). Протекание таких реакций в нужном направлении стимулируется тем, что в результате образуются сравнительно стабильные гетероароматические соединения. Некоторые гетероциклические соединения получают, взяв за основу соединения сходного состава. При декарбонилировании (удалении СО) фурфурола получают фуран (рис. 8Г, фурфурол – устоявшееся тривиальное название, неточно отражающее состав, правильнее, фурфураль). Гидрирование фурана приводит к тетрагидрофурану (рис. 8Д).

Рис. 8. СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

В ненасыщенных пятичленных гетероциклах один гетероатом заменяется другим без изменения циклического фрагмента (рис. 9).

Рис. 9. ВЗАИМОПРЕВРАЩЕНИЯ ПЯТИЧЛЕННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ

Многие гетероциклические соединения получают переработкой природных продуктов. Пиррол и индол (рис. 2) содержатся в каменноугольной смоле, тиофен добывают из продуктов коксования каменного угля и термического разложения горючих сланцев, фуран выделяют из продуктов сухой перегонки некоторых пород древесины. Пиридин (рис. 1) получают из каменноугольной смолы, продуктов сухой перегонки дерева и торфа. Фурфурол (рис. 8) получают гидролизом растительного сырья (кукурузных початков, овсяной и рисовой шелухи) в присутствии разбавленных минеральных кислот.

Участие гетероциклических соединений в биологических процессах.

Три соединения – урацил, тимин и цитозин, которые представляют собой производные азотсодержащего гетероцикла пиримидина (рис. 10, в скобках), а также два производных гетероцикла пурина (рис. 10, в скобках) – гуанин и аденин, входят в состав нуклеиновых кислот, порядок чередования этих гетероциклов вдоль полимерных цепей ДНК и РНК определяет всю наследственную информацию живого организма и способ сборки белковых молекул.

Рис.10. ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ , входящие в состав нуклеиновых кислот

Некоторые аминокислоты (рис. 11), участвующие в образовании белков, также содержат гетероциклические фрагменты: триптофан включает в себя фрагмент индола (рис. 2), в гистидине есть цикл имидазола (рис. 7), пролин – производное пирролидина.

Фрагменты гетероциклов есть в структуре многих биологически-активных веществ, среди наиболее используемых лекарственных препаратов свыше 60% составляют гетероциклические соединения. Четырехчленный цикл азетидинон (рис. 11) входит в состав антибиотиков пенициллина и цефалоспорина, аскорбиновая кислота (витамин С) содержит в своем составе фурановый гетероцикл, другой витамин никотинамид включает в себя фрагмент пиридина, молекула кофеина «построена» на базе упомянутого ранее пурина (рис. 10).

Рис. 11. ПРИСУТСТВИЕ ФРАГМЕНТОВ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ в структуре биологически важных молекул

Для всех соединений (рис. 10), за исключением азетидинона, приведены тривиальные названия, которые утвердились и вошли в употребление до того, как были сформулированы правила систематической номенклатуры.

Применение гетероциклических соединений.

Диоксан (рис. 2) и тетрагидрофуран (рис. 8) широко используют в качестве высокополярных растворителей в органическом синтезе.

Фурфурол (рис. 8) является исходным продуктом для получения фурана (рис. 8), тетрагидрофурана, а также для синтеза некоторых лекарственных препаратов (фурацилин).

При конденсации фурфурола в кислой среде образуются полимерные продукты (фурановые смолы), по строению напоминающие фенольные смолы, – метиленовые группы СН 2 , соединяющие гетероциклы (рис. 12А). При нагревании таких смол в присутствии кислотных катализаторов (например, толуолсульфокислота) двойные связи раскрываются с образованием поперечных сшивок, в результате полимер переходит в нерастворимое состояние, что позволяет его использовать в качестве связующего при изготовлении различных наполненных прессматериалов: стекло- и углепластиков, древесноволокнистых плит и т.п. В твердом состоянии фурановые полимеры представляют собой химически стойкие вещества (до 300° С), это позволяет применять их и как коррозийноностойкие и огнеустойчивые герметики и мастики.

При конденсации ароматических тетраминов (4 амино-группы) с эфирами ароматических дикарбоновых кислот (см. СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ) образуются полимеры, в структуре которых в процессе синтеза возникают фрагменты бензимидазола (рис. 12Б). Такие полимеры, получившие название полибензимидазолы, обладают высокой прочностью и термостойкостью (до 500° С), из них изготавливают пленки, волокна (торговое название АРМОС и РУСАР), армированные пластики.

Рис. 12. ПОЛИМЕРЫ, СОДЕРЖАЩИЕ В ЦЕПИ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ФРАГМЕНТЫ : фурановый полимер (А), полибензимидазол (Б).

Производные бензимидазола входят в состав лекарственных препаратов (дибазол).

Индол (рис. 2) применяют как фиксатор запахов в парфюмерной промышленности и при изготовлении некоторых лекарств (индометацин).

Михаил Левицкий

ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Гетероциклические соединения - это углеродные циклические соединения, в которых один или несколько атомов кольцевой системы являются отличными от углерода неметаллами (кислородом, азотом или серой). Как и карбоциклические соединения, гетероциклы можно подразделить на имеющие ароматический характер и продукты восстановления таких ароматических гетероциклов, которые аналогично алициклическим соединениям обнаруживают свойства и реакции, сходные со свойствами и реакциями алифатических соединений. Гетероциклы удобно классифицировать а) по числу атомов в кольце, б) по числу и природе гетероатомов. Ненасыщенные гетероциклы, обнаруживающие максимально ароматический характер, берутся в качестве ключевых представителей каждой циклической системы.
А. ПЯТИЧЛЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛЫ
1. Один гетероатом

2. Два гетероатома

3. Три и более гетероатомов


Резонанс (см. "Резонанс" в начале разд. IV-3) пятичленных колец включает значительный вклад следующих структур:


Приобретенная таким путем энергия резонанса делает эти системы весьма устойчивыми к реакциям присоединения по двойным связям, и они вступают во многие типичные реакции ароматического замещения.
Б. ШЕСТИЧЛЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛЫ
1. Один гетероатом


2. Два гетероатома


В. КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ
Важные ряды соединений в каждом классе получают конденсацией гетероциклического кольца с одним или несколькими бензольными, например:


Гетероциклические системы широко распространены в природе, особенно в алкалоидах, растительных пигментах (антоцианины, флавоны), порфиринах (гемин, хлорофилл) и витаминах группы В (тиамин, рибофлавин, фолевая кислота). Ниже рассмотрены подробнее некоторые гетероциклические соединения.
Г. ПРАКТИЧЕСКИ ВАЖНЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ
Фуран, летучая жидкость, устойчивая к действию щелочей, но чувствительная к кислотам

Его легче всего получить декарбоксилированием пирослизевой кислоты (2,5-дикарбоксифурана), продукта пиролиза слизевой (тетрагидроксиадипиновой) кислоты. Наиболее общим методом получения фурановых производных является дегидратация g-дикетонов над хлоридом цинка:


Сухая перегонка пентоз HOCH2(CHOH)3CHO дает фурфурол (a-формилфуран). Фурфурол проявляет многие свойства ароматического альдегида. Так, подобно бензальдегиду, он вступает в реакцию Канниццаро и в бензоиновую конденсацию. Кумарон (бензофуран) (см. выше "Конденсированные гетероциклические системы") вместе с его гомологами содержится в каменноугольной смоле. Он имеет некоторую ценность для получения кумароновых смол, которые образуются при его обработке серной кислотой. Производные кумарона могут быть получены разложением дибромкумаринов щелочью:


или действием щелочи на о-гидрокси-b-хлорстирол, о-HO-C6H4-CH=CH-Cl. Кумароновая структура встречается во многих природных растительных веществах, которые являются мощными инсектицидами и ядами для рыб, например:


Тиофен (формулу см. выше, т. кип. 84° С) содержится в каменноугольной смоле и сопровождает бензол при ее фракционировании. Его можно удалить из бензола осаждением комплекса с ацетатом ртути, из которого при обработке соляной кислотой можно регенерировать тиофен. Серная кислота также удаляет его из бензола путем образования a-тиофенсульфокислоты. Производные тиофена можно получить следующими способами: 1) перегонкой янтарных кислот или g-кетокислот с P2S3:


2) перегонкой g-дикетонов с P2S5:


Тиофен и его гомологи очень устойчивы к окислению или восстановлению кольца. Реакции ароматического замещения (сульфирование, нитрование и т.д.) идут в a-положение. Тионафтен (бензотиофен) получают окислением о-меркаптокоричной кислоты красной кровяной солью (феррицианидом калия). Его 3-гидроксипроизводное, имеющее большое промышленное значение в химии красителей, получают действием уксусного ангидрида на о-карбоксифенилтиогликолевую кислоту о-HOOCC6H4-S-CH2COOH. Оно легко сочетается с солями диазония в положение 2, давая азокрасители, и конденсируется с альдегидами и кетонами, образуя тиоиндигоидные красители.


Пиррол (формулу см. выше), бесцветная, приятно пахнущая жидкость, содержащаяся в каменноугольной смоле, легко полимеризуется на воздухе. У него практически нет свойств основания, он устойчив к окислителям и щелочам, но легко полимеризуется в форме компонентов белков (пролин, триптофан), алкалоидов (никотин, атропин) и порфиринов (гемин, хлорофилл). Производные пиррола можно получить: 1) перегонкой сукцинимидов

С цинковой пылью; 2) нагреванием g-дикетонов с аммиаком; 3) нагреванием слизевой кислоты (см. выше) с аммиаком или первичными аминами; 4) одновременным восстановлением эквивалентных количеств b-кетоэфира и изонитрозокетона


Пирролы вступают в типичные реакции ароматического замещения в a-положение. Обработка реактивов Гриньяра превращает их в a-пиррилмагнийгалогениды


которые вступают в типичные реакции Гриньяра. Расширения кольца с образованием пиридиновой системы можно достичь: 1) обработкой хлороформом и этилатом натрия


2) пропусканием a-алкилпирролов через трубку, нагретую до красного каления


Восстановление путем каталитического гидрирования под давлением, хотя и медленно, ведет к пирролидинам:

Индол (бензопиррол; формулу см. в табл. 4, разд. III) содержится в каменноугольной смоле и эфирных маслах цветов апельсина и жасмина. Производные индола получают: 1) из о-аминофенилацетальдегида о-H2NC6H4CH2CH=O отщеплением воды; 2) нагреванием гидрохлоридов о-оў-диаминостильбенов:

3) из фенилгидразонов нагреванием с галогенидами меди или цинка


По своим реакциям индол похож на пиррол с тем исключением, что в реакциях замещения участвует b-положение. Заслуживают упоминания следующие производные индола: 1) скатол (b-метилиндол), вещество с неприятным запахом, присутствующее в экскрементах; 2) триптофан (b-(b-индолил)аланин), аминокислота, встречающаяся во многих белках; 3) гетероауксин (b-индолилуксусная кислота или 3-индолилуксусная кислота), фактор роста растений; 4) индиго


Оксазол (формулу см. выше) известен в чистом виде. Его производные можно получить конденсацией амидов с a-галогенокетонами:


или действием пентахлорида фосфора на ациламинокетоны:


Оксазолы - слабые основания, чувствительные к расщеплению сильными кислотами. Изоксазол

И его производные представляют меньший интерес. Они могут быть получены дегидратацией монооксимов b-дикетонов. Тиазол и его гомологи - слабые основания, в которых кольцо обнаруживает высокую устойчивость к окислению, восстановлению и действию сильных кислот

Тиазолы можно получить из a-ациламинокетонов действием P2S5, а также реакцией тиоамидов с a-галогенокетонами:


Сильные кислоты превращают тиазолы в соли (C3H3SN + HX (r) C3H3SNH+X-), которые устойчивы, но заметно гидролизуются в водных растворах. С алкилгалогенидами образуются N-замещенные соли тиазолия, содержащие четвертичный азот:

Наиболее важным природным соединением, содержащим тиазольное кольцо, является витамин B1 (тиамин). Ценный химиотерапевтический препарат сульфатиазол получают действием N-ацетилсульфанилхлорида на 2-аминотиазол с последующим удалением ацетильной группы гидролизом:


Имидазол (глиоксалин) и его гомологи

Получают из альдегидов, a-дикетонов и аммиака:


Их также можно приготовить взаимодействием амидинов

С a-галогенокетонами. Имидазолы - более сильные основания, чем пирролы. С алкилгалогенидами они дают N-алкилимидазолы. Эти вещества при пропускании через трубку при температуре красного каления изомеризуются в 2-алкилимидазолы; при взаимодействии со второй молекулой алкилгалогенида они превращаются в соли имидазолия, содержащие четвертичный азот

Действие реактивов Гриньяра RMgX на имидазолы ведет к соответствующим 2-имидазолилмагнийгалогенидам C3H3N2MgX, которые вступают в реакции, обычные для реактивов Гриньяра. Имидазольное кольцо встречается во многих природных соединениях, в том числе в аминокислоте гистидине (см. разд. IV-1.Б.4, "Аминокислоты"), алкалоидах группы пилокарпина и пуриновых основаниях. Пиразол и его производные - только синтетические соединения; кольцевая система пиразола

Не встречается в природе. Пиразолы получают взаимодействием гидразина с b-дикетонами:


или действием диазоалканов на ацетилен:


Реакция фенилгидразина с a,b-ненасыщенными кетонами или эфирами дает дигидропиразолы, или пиразолины:


Эти соединения легко окисляются в соответствующие пиразолы. Пиразольное кольцо очень устойчиво к окислению, восстановлению и действию сильных кислот. Пиразолиниевые соли, получаемые действием сильных кислот на пиразолины, нестойки и разлагаются в вакууме. Наиболее важный класс пиразолов - пиразолоны


получаемые действием гидразина и его производных на b-кетоэфиры, например,


Пиразолоны ведут себя как смесь трех таутомерных (т.е. находящихся в равновесии) форм, например:


1-Фенил-3-метилпиразол-5 является важным веществом. Окисление красной кровяной солью (феррицианидом калия) превращает его в индигоидный краситель пиразоловый голубой:


Метилирование (CH3I при 100° С) превращает его в жаропонижающий препарат антипирин (1-фенил-2,3-диметилпиразолон), 4-N-диметиламинопроизводное которого представляет собой аналогичное лекарственное средство амидопирин (пирамидон). Кольцевые системы с тремя и более гетероатомами не представляют практического интереса. Все они устойчивы к окислению, восстановлению и действию сильных кислот. Фуразаны получают дегидратацией диоксимов a-дикетонов. 1,2,3-Триазолы и тетразолы также относятся к этой группе соединений.

Энциклопедия Кольера. - Открытое общество . 2000 .

Смотреть что такое "ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ" в других словарях:

    - (гетероциклы) органические соединения, содержащие циклы, в состав которых наряду с углеродом входят и атомы других элементов. Могут рассматриваться как карбоциклические соединения с гетерозаместителями (гетероатомами) в цикле. Наиболее… … Википедия

    Органические соединения, содержащие в молекуле цикл, в состав которого наряду с атомами углерода входят атомы других элементов, чаще всего азота, кислорода, серы (т. н. гетероатомы). Природные гетероциклические соединения, напр., хлорофилл, гем,… … Большой Энциклопедический словарь

    ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ - см. ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ новые гербициды, из которых перспективны реглон и базагран. Они могут попадать в водоемы с поверхностным стоком и со сточными водами химической промышленности. Реглон и базагран представляют собой коричневые… … Болезни рыб: Справочник

    ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ - ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, обширный класс органич. соединений с циклическим строением молекул, в состав цикла к рых входят не только атомы углерода, но и атомы других элементов (гетероатомы). Известны циклические соединения, в к рых роль… … Большая медицинская энциклопедия

    ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, см. ЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ … Научно-технический энциклопедический словарь

    Органические соединения, содержащие в молекуле цикл, в состав которого наряду с атомами углерода входят атомы других элементов, чаще всего азота, кислорода, серы (так называемые гетероатомы). Природные гетероциклические соединения, например… … Энциклопедический словарь

    Орг. соединения, молекулы к рых содержат циклы, включающие наряду с атомами углерода один или неск. атомов др. элементов (гетероатомов). Наиб. значение имеют Т. е., в цикл к рых входят атомы N, О, S. К ним относятся мн, алкалоиды, витамины,… … Химическая энциклопедия

    - (см. гетеро... + циклический) органические соединения с циклическим (кольцевым) строением, в состав цикла которых входят атомы не только углерода, но и других элементов (азота, кислорода, серы и др.). Новый словарь иностранных слов. by EdwART,… … Словарь иностранных слов русского языка

    Гетероциклы (от гетеро… (См. Гетеро...) и греч. kýklos круг), органические вещества, содержащие цикл, в состав которого, кроме атомов углерода, входят атомы других элементов (гетероатомы), наиболее часто N, О, S, реже Р, В, Si и др.… … Большая советская энциклопедия

    - (от гетеро... и греч. kyklos круг, цикл) органич. соединения, содержащие в молекуле цикл, в состав к рого, кроме атомов углерода, входят атомы др. элементов (гетероатомы), чаще всего азота (см., напр., Пиридин), кислорода, серы, реже фосфора,… … Большой энциклопедический политехнический словарь

Книги

  • Гетероциклические соединения с тремя и более гетероатомами. Учебное пособие , Миронович Людмила Максимовна. В учебном пособии излагаются основы химии гетероциклических соединений, имеющих в своем составе три и более гетероатома. Представлены основные способы полученияоксадиазолов, тиадиазо-лов,…

Лекция № 15


соединения

План

  1. Классификация.

  2. одним гетероатомом.

  3. одним гетероатомами.

  4. атомами азота.


Лекция № 15

Биологически активные гетероциклические
соединения

План

  1. Классификация.
  2. Пятичленные азотсодержащие гетероциклы с
    одним гетероатомом.
  3. Шестичленные азотсодержащие гетероциклы с
    одним гетероатомами.
  4. Пяти- и шестичленные гетероциклы с двумя
    атомами азота.

Гетероциклическими называют соединения, молекулы
которых содержат циклы, включающие наряду с атомами углерода один или несколько
гетероатомов. Гетероциклы – самый многочисленный класс органических соединений,
включающий около 2/3 всех известных природных и синтетических органических
веществ. К гетероциклам относятся многие алкалоиды, витамины, природные
пигменты. Они являются структурными фрагментами молекул нуклеиновых кислот и
белков. Более 60% наиболее известных и широко употребляемых лекарственных
препаратов являются гетероциклическими соединениями.

1. Классификация

Гетероциклы классифицируют по следующим основным признакам:

    • по природе и числу гетероатомов;
    • по размеру цикла;
    • по степени ненасыщенности.

Наибольшее распространение в
природе имеют пяти- и шестичленные гетероциклы, содержащие в качестве
гетероатомов азот, а также кислород и серу.

По степени ненасыщенности различают насыщенные, ненасыщенные и ароматические
гетероциклы. Гетероциклы неароматического характера по своим свойствам сходны с
соответствующими ациклическими соединениями (аминами, амидами, простыми и
сложными эфирами и т.д.). 5- и 6-членные гетероциклы, замкнутая сопряженная
система которых включает (4n + 2) электрона, обладают ароматическим характером
(см. лек. №2). Такие соединения по свойствам родственны бензолу и относятся к
ароматическим гетероциклическим соединениям. Для них, как и для бензоидных
систем, наиболее характерны реакции замещения. При этом гетероатом выполняет
роль “внутренней” функции, определяющей скорость и направление реакций
замещения.

Именно ароматические гетероциклические соединения широко распространены в
природе. Далее будут рассмотрены азотсодержащие ароматические гетероциклы.

2. Пятичленные азотсодержащие гетероциклы с одним
гетероатомом


    Пиррол

    Пиррол – 5-членный ароматический гетероцикл с одним атомом азота.

    Ароматическая система пиррола включает 6 p -электронов:
    четыре     p -электрона от двойных связей и два – от гетероатома.

    Атом азота с неподеленной парой электронов
    действует как донор, повышая электронную плотность на атомах углерода цикла.
    Поэтому пиррол относят к p -избыточным гетероциклам.

    Химические свойства

    Химические свойства пиррола определяются наличием ароматической системы и
    полярной связи N-H.

    Кислотно-основные свойства

    Неподеленная пара электронов азота является частью ароматического секстета
    электронов, поэтому пиррол практически лишен основных свойств (). Сила пиррола как основания не может
    быть точно определена, так как он является ацидофобным соединением и
    полимеризуется под действием кислот.

    В то же время, наличие полярной связи N-H
    обуславливает слабые кислотные свойства пиррола (pK a =16,5).

    Реакции электрофильного
    замещения

    Пиррол, как p -избыточный гетероцикл, легко вступает в реакции электрофильного замещения.
    Активность пиррола по отношению к электрофилам выше, чем у бензола, и близка к
    активности анилина и фенола. Электрофильное замещение направляется
    преимущественно в положение 2. Из-за ацидофобности пиррола
    S     E -реакции проводятся в
    отсутствии кислот.


    пиррола.

    Тетрапиррольные соединения содержат ароматический макроцикл порфин , включающий четыре пиррольных кольца.

    Замещенные порфины называют порфиринами . В виде комплексов с
    металлами порфирины и частично гидрированные порфирины входят в состав важных
    природных соединений – гема (простетической группы гемоглобина –
    содержащегося в эритроцитах основного белка дыхательного цикла, переносчика
    кислорода от органов дыхания к тканям), зеленого пигмента растений хлорофилла, витамина В 12 .

    Индол

    Индол – ароматическое гетероциклическое соединение, содержащее
    конденсированные бензольный и пиррольный циклы.

    Химические свойства

    Химические свойства индола аналогичны свойствам пиррола. Он практически не
    обладает основными свойствами, ацидофобен, является слабой NH-кислотой.
    Активно вступает в реакции электрофильного замещения, при этом заместитель
    вступает в положение 3 пиррольного кольца.

    Биологически активные производные
    индола.

    Триптофан – незаменимая (не
    синтезируется в организме человека) аминокислота, входящая в состав животных и
    растительных белков.

    Серотонин – биогенный амин,
    продукт метаболизма триптофана. Обладает высокой биологической активностью,
    является нейромедиатором головного мозга.

    Триптамин – токсичный биогенный
    амин, продукт декарбоксилирования триптофана.

    Индольные алкалоиды. Алкалоиды –
    гетероциклические азотсодержащие основания растительного происхождения,
    обладающие ярко выраженным физиологическим действием. Индольное кольцо входит
    в состав многих алкалоидов – резерпина (содержится в растениях рода
    раувольфия; используется как успокаивающее и понижающее кровяное давление
    средство), стрихнина (содержится в семенах растения чилибухи; используется как
    тонизирующее средство), лизергиновой кислоты (алкалоид спорыньи; диэтиламид
    лизергиновой кислоты — ЛСД — сильное галлюциногенное средство).

3. Шестичленные азотсодержащие гетероциклы с одним
гетероатомами.

Пиридин

Пиридин – 6-членный ароматический гетероцикл с одним атомом азота.

Ароматическая система пиридина включает 6 p -электронов и
подобна ароматической системе бензола: каждый атом цикла подает в ароматический
секстет один р-электрон. Неподеленная пара электронов азота в силу своей
пространственной ориентации в сопряжении не участвует

Атом азота действует как акцептор, понижая
электронную плотность на атомах углерода цикла. Поэтому пиридин относят к p -дефицитным гетероциклам.

Химические свойства

Химические свойства пиридина определяются наличием ароматической системы и
основного атома азота.

Основные и нуклеофильные свойства.

Пиридин проявляет слабые основные свойства (=5,23) за счет неподеленной пары электронов
азота и с кислотами образует соли пиридиния.

Атом азота пиридина проявляет также
нуклеофильные свойства и алкилируется алкилгалогенидами с образованием солей
алкилпиридиния.

Соли алкилпиридиния легко взаимодействуют с
нуклеофильными реагентами, в том числе с комплексными гидридами металлов
(NaBH 4 ), с образованием продуктов
присоединения. Подобные процессы лежат в основе механизма действия кофермента
НАД + (см. лек. № 19).

Реакции электрофильного замещения

Реакции электрофильного замещения для пиридина
идут с большим трудом, что обусловлено p -дефицитностью ядра и способностью атома азота
образовывать соли с протонными кислотами и комплексы с кислотами Льюиса, что еще
больше уменьшает нуклеофильность ядра. По способности к электрофильному
замещению пиридин напоминает нитробензол. Атака электрофилами идет по положению
3.

Реакции нуклеофильного замещения

Наиболее характерными для пиридина являются реакции нуклеофильного замещения,
которые идут по положениям 2 и 4. Примерами таких реакций является
взаимодействие пиридина с амидом натрия (реакция Чичибабаина) и со щелочами.

Окисление и восстановление

Цикл пиридина устойчив к действию окислителей. Алкилпиридины окисляются с
образованием пиридинкарбоновых кислот.

Пиридин гидрируется в жестких условиях с
образованием насыщенного гетероцикла – пиперидина.

Соли алкилпиридиния легко восстанавливаются
комплесными гидридами металлов (см. выше).

Биологически активные производные
пиридина.

Никотиновая кислота (см. выше) и
ее амид — никотинамид — две формы витамина РР. Никотинамид является
составной частью ферментативных систем, ответственных за
окислительно-восстановительные процессы в организме. Диэтиламид никотиновой
кислоты – кордиамин – эффективный стимулятор центральной нервной
системы.

Пиридоксин и пиридоксаль – различные
формы витамина В 6 ,
предшественники кофермента пиридоксальфосфата , участвующего в процессах
синтеза аминокислот из кетокислот путем трансаминирования (см. лек. №16).

Никотинамиадениндинуклеотид – кофермент, участвующий в процессах окисления и восстановления, связанных с
переносом гидрид-аниона (см. лек. №19).

Пиридиновые алкалоиды. Я дро пиридина и пиперидина входит в состав
многих алкалоидов – никотина и анабазина (алкалоиды, содержащиеся в листьях
табака; чрезвычайно токсичны, используются как инсектициды), атропина
(содержится в растениях семейства пасленовых; высокотоксичен; применяется в
медицине как средство, вызывающие расширение зрачка), кокаина (содержится в
листьях коки; стимулирует и возбуждает нервную систему, известен как одно из
первых местноанестезирующих и наркотических средств).

Хинолин и
изохинолин

Хинолин и изохинолин – ароматические гетероциклические соединения, содержащие
конденсированные бензольный и пиридиниевый циклы.

Химические свойства

Химические свойства хинолина и изохинолина аналогичны свойствам пиридина. Они
обладают основными и нуклеофильными свойствами и образуют соли при
протонировании сильными кислотами и при алкилировании алкилгалогенидами. Реакции
электрофильного замещения протекают по наименее электронодефицитному бензольному
кольцу и направляются в хинолине в положения 6 и 8. Нуклеофильные реагенты
атакуют пиридиниевый цикл хинолина в положение 2.

При каталитическом гидрировании хинолина в
первую очередь затрагивается пиридиниевый цикл. При окислении разрушается
бензольный цикл и образуется 2,3- пиридиндикарбоновая кислота.

Биологически активные производные хинолина
и изохинолина.

8-Гидроксихинолин и его производные – 8-гидрокси-5-нитрохинолин
(5-НОК) и 8-гидрокси-7-иод-5-хлорхинолин (энтеросептол ) – обладают
сильным бактерицидным действием и используются как противовоспалительные и
антисептические средства.

Действие этих препаратов основано на образование
прочных хелатных комплексов с ионами металлов. Таким образом происходит
связывание микроэлементов, необходимых для жизнедеятельности бактерий.

Хинин — алкалоид коры хинного
дерева, эффективное противомалярийное средство.

Алкалоиды опия: морфин — сильнейшее болеутоляющее средство,
наркотик; папаверин — спазмолитическе и сосудорасширяющее средство.

4. Пяти- и шестичленные гетероциклы с
двумя атомами азота.


    Имидазол.
    Пиразол.

    Имидазол и пиразол – 5-членные ароматические гетероциклы, содержащие два
    атома азота.

    Ароматические системы имидазола и пиразола
    включают по 6 p -электронов. При этом один из атомов азота цикла подает в ароматическую
    систему один р-электрон (пиридиниевый атом азота), другой атом азота –
    неподеленную пару электронов (пиррольный атом азота).

    Имидазол и пиразол содержат в молекуле
    кислотный центр (связь N-H) и основный центр (пиридиниевый атом азота) и
    являются амфотерными соединениями. При этом основные свойства преобладают над
    кислотными.

    В результате присутствия в молекуле
    одновременно кислотного и основного центров имидазол и пиразол ассоциированы
    за счет образования межмолекулярных водородных связей.

    Следствием такой ассоциации являются высокие
    температуры кипения и быстрый водородный межмолекулярный обмен между
    пиррольным и пиридиниевым атомами азота, который в случае замещенных
    гетероциклов приводит к существованию таутомеров.

    Таутомерные формы быстро превращаются друг в
    друга и не могут быть выделены в индивидуальном состоянии.

    Особый вид таутомерии характерен для
    5-гидроксипиразолов (пиразолонов-5). В растворе они существуют в виде
    равновесной смеси гидроки-(I) и оксо-(II,III) таутомерных форм.

    В кристаллическом состоянии наиболее устойчива
    форма II.

    Биологически активные производные
    имидазола и пиразола.

    Гистидин — a -аминокислота, входящая в
    состав многих белков, в том числе гемоглобина; в составе ферментов
    осуществляет кислотный и основной катализ за счет амфотерных свойств
    имидазольного цикла.

    Гистамин – биогенный амин,
    продукт декарбоксилирования гистидина; обеспечивает аллергические реакции
    организма.

    Производные пиразолона-5 — антипирин,
    амидопирин, анальгин     – ненаркотические анальгетики, жаропонижающие и
    противовоспалительные средства.

    Пиримидин

    Пиримидин – 6-членный ароматический гетероцикл с двумя атомами азота.

    Ароматическая система пиримидина включает 6 p -электронов и
    подобна ароматической системе пиридина: каждый атом цикла, в том числе и оба
    атома азота, подают в ароматический секстет один р-электрон.

    Химические свойства пиримидина подобны
    свойствам пиридина. Пиримидин является более слабым основанием, чем пиридин,
    за счет электроноакцепторного влияния второго атома азота (=1,3). Снижение, по сравнению с
    пиридином, электронной плотности на атомах углерода кольца приводит к
    инертности пиримидина по отношению к электрофильным реагентам и окислителям.
    Реакции нуклеофильного замещении и восстановления в ядре пиримидина, напротив,
    протекают легче, чем в пиридине.

    Биологически активные производные
    пиримидина.


    аминопроизводные пиримидина.

    Урацил, тимин и цитозин – нуклеиновые основания; входят в состав нуклеозидов, нуклеотидов,
    нуклеиновых кислот. Существуют в таутомерных оксо- и гидроксиформах, переходы
    между которыми осуществляются за счет миграции протона между кислородом и
    азотом кольца.

    Наиболее стабильными являются оксо-форма для
    цитозина и диоксо-формы для урацила и тимина.

    Оксо-формы нуклеиновых оснований образуют
    прочные межмолекулярные водородные связи.

    Ассоциация такого типа играет важную роль в
    формировании структуры ДНК.

    Барбитуровая кислота и ее производные – барбитураты (веронал, люминал) – снотворные и противосудорожные
    средства.

    Тиамин (витамин
    В     1 ) содержит два гетероцикла –
    пиримидин и тиазол.

    Тиамин является предшественником кофермента
    кокарбоксилазы, принимающего участие в декарбоксилировании a -кетокислот и синтезе
    кофермента А.

    Пурин

Пурин – ароматическое гетероциклическое соединение,
содержащее конденсированные пиримидиновый и имидазольный циклы.

Пурин, подобно имидазолу, существует в виде двух
таутомерных форм. Более стабильной является форма с атомом водорода в положении
7 .

Пурин является амфотерным соединением и образует
соли с сильными кислотами (по атому азота имидазольного цикла) и щелочными
металлами (по NH-группе). При действии алкилирующих реагентов (метилиодид,
диметилсульфат) дает 9-N-алкилпроизводные. Реакции замещения у атомов углерода
ароматического кольца характерны только для замещенных пуринов.

Биологически активные производные
пурина.

Важную биологическую роль играют гидрокси- и
аминопроизводные пурина.

Аденин и гуанин — нуклеиновые основания;
входят в состав нуклеозидов, нуклеотидов, в том числе нуклеотидных коферментов,
нуклеиновых кислот.

Для аденина известны две таутомерные формы,
являющиеся результатом миграции протона между атомами азота имидазольного цикла.
У гуанина, кроме того, существуют таутомерные гидрокси- и оксоформы.

Стабильными таутомерными формами гуанина
являются оксо-формы.

Гидроксипурины – гипоксантин, ксантин,
мочевая кислота – продукты метаболизма пуриновых оснований.

Для них, как и для гуанина, характерны
таутомерные превращения между гидрокси- и оксо-формами. Наиболее стабильными
являются оксо-формы.

Мочевая кислота – конечный продукт метаболизма
пуриновых соединений в организме. Она выделяется с мочой. Соли мочевой кислоты – ураты – откладываются в суставах при подагре, а также в виде почечных
камней.

In vitro аденин и гуанин могут быть превращены
соответственно в гипоксантин и ксантин дезаминированием под действием азотистой
кислоты.

Такие превращения пуриновых оснований в составе
нуклеиновых кислот приводят к мутациям.

Пуриновые алкалоиды – кофеин, теофиллин,
теобромин – метилированные по азоту производные ксантина; содержатся в чае,
кофе, какао-бобах.

Кофеин – эффективное средство, возбуждающее
центральную нервную систему и стимулирующее работу сердца. Теофиллин и теобромин
менее эффективны, однако обладают сильными мочегонными свойствами.


Контрольная работа

Гетероциклические соединения

Содержание

  • 3. Строение гетероциклов
  • 5. Азолы
  • 6. Пиррол
  • 7. Индол
  • 8. Фуран
  • 9. Тиофен
  • 11. Пиридин
  • Литература

1. Общие сведения, распространение и значимость

Гетероциклами называются органические соединения, цикл которых построен не только из углеродных атомов, но также из атомов других элементов-органогенов (азота, кислорода, серы, фосфора и др.). Современная химия позволяет ввести в состав циклического скелета молекулы атом практически любого элемента Периодической системы. Гетероциклы могут быть насыщенными и ненасыщенными, среди последних имеются ароматические и антиароматические.

Некоторые насыщенные гетероциклические соединения упоминались в предшествующих главах - это циклические вторичные амины (пиперидин, морфолин), лактоны и лактамы - производные окси - и аминокислот.

Оценить значимость гетероциклов в современной химии и биохимии, молекулярной биологии, медицине можно хотя бы из того, что около 50% публикаций в научных журналах, посвященных этим областям знания, так или иначе связаны с гетероциклами.

Ароматические гетероциклы, особенно содержащие один или несколько атомов азота, широко распространены в природе и входят в состав сложных химических структур, содержащихся в каждой живой клетке. Так, производные гетероциклической системы пиримидина (урацил, тимин, цитозин) и имидазопиримидина, называемого пурином, (аденин, цитозин), входят в состав ДНК - генетического аппарата всех живых существ.

Гетероциклы входят в состав молекул a-аминокислот, образующих белковые макромолекулы

Гетероциклическая пятиядерная система порфирина является главным узлом в биомолекуле гемоглобина, а родственный гетероцикл хлорин, имеющий одну гидрированную связь, представляет собой основу хлорофилла.

Легко видеть, что эти две системы имеют большое структурное сходство (даже заместители похожи), это наводит на мысль об их общем эволюционном происхождении.

Для насыщения координационного числа иона железа в гемоглобине, равного шести (искаженный октаэдр.), кроме четырех порфириновых атомов азота (см. формулу гема), в качестве лигандов выступают гетероциклические фрагменты белковой части гемоглобина либо молекула кислорода. Оба лиганда находятся по разные стороны плоскости макроцикла.

Гетероциклы входят в состав молекул витаминов.

Макромолекула витамина B 12 (цианокобаламина) является кобальтовым комплексом весьма устойчивой гетеросистемы - коррина. В составе молекулы витамина B 12 присутствует также биологически активный гетероцикл бензимидазол.

Огромное количество лекарственных препаратов представляют собой производные гетероциклических соединений. К ним относятся, например, многочисленные антибиотики ряда пенициллина, сульфониламидные препараты, замещенные 5-нитрофурфуролы, обладающие антисептической активностью, анальгетики, транквилизаторы, противовирусные препараты и т.д.

Многие гетероциклические соединения являются сильными ядами, например, никотин и ЛСД. В небольшом количестве (активная доза от 50 мкг) ЛСД применяют как психотропное средство - мощный галлюциноген (употреблять не рекомендуется !) .

Известно огромное количество природных окрашенных гетероциклических соединений, которые обусловливают окраску цветов, плодов, насекомых и т.д. На основе гетероциклов синтезировано большое количество важных в промышленном отношении красителей. Примерами синтетических красителей являются синий индиго (применяется, в частности, для окраски джинсовой ткани) и метиленовый синий (водорастворимый краситель), красный тиоиндиго, комплексные нерастворимые фиолетовые пигменты - фталоцианины.

В растительном мире весьма распространены красители на основе производных бензопирана: флавоны, флавонолы и антоцианидины. Окраска этих соединений варьируется в широком интервале - от бледно-желтой до темно-фиолетовой.

Флавоны и флавонолы придают различные оттенки кремовой и желтой окраски цветов плодовых деревьев; солевые формы антоцианидина обусловливает окраску ярких цветов (розы, лилии) и плодов (вишня, яблоки, клубника).

2. Классификация и номенклатура

Гетероциклические соединения классифицируют по размеру кольца, по типу гетероатомов и их количеству. Наиболее распространенные моноядерные ненасыщенные гетероциклы имеют тривиальные названия, которые используются в качестве основы для названия их производных и конденсированных гетеросистем. За основу берется название гетероцикла, имеющего наибольшее количество кратных связей, нередко такой гетероцикл является ароматическим.

Многие полностью или частично гидрированные гетероциклы тоже имеют свои тривиальные названия.

Ароматические шестичленные гетероциклы, содержащие хотябы один атом азота, объединяют под общим названием "азины"; в соответствии с количеством гетероатомов различают моно-, ди-, три - и т.д.

Пятичленные азотистые гетероциклы с более чем одним гетероатомом называют азолами. К ним относятся соединения следующих типов:

Нумерация атомов в ядре гетероциклов проводится от гетероатома так, чтобы сумма локантов гетероатомов была наименьшей; если есть варианты, то наименьший номер должен иметь более старший гетероатом. Правила старшинства гетероатомов: N > O > S, атом азота "пиррольного" типа старше такового "пиридинового" типа.

Последнее определяется по типу связей, которые атом образует с соседями: если в основной граничной структуре гетероатом образует только s-связи, то он "пиррольный", если две s - и одну p-связь, то "пиридиновый".

Аналогичные требования распространяются на атомы других элементов.

Имеет применение также более старая номенклатура: атомы обозначают буквами греческого алфавита, начиная от соседнего с гетероатомом. Такой способ нумерации чаще всего используется для гетерокольца симметричного строения с одним гетероатомом и при наличии одного заместителя к кольце.

Гетероциклическая молекула может состоять из двух и более колец, карбоциклических и гетероциклических. Многоядерные гетероциклы называют следующим образом:

1. За основу принимают название старшего гетероцикла, название младшего прибавляют как приставку с окончанием буквой "о".

2. Правила старшинства: а) любой гетероцикл старше бензола; б) чем больше гетероатомов, тем гетероцикл старше; в) при одинаковом количестве гетероатомов старшим является гетероцикл большего размера; г) если гетероатомы одинаковые, то цикл тем старше, чем ближе они находятся (пиридазин старше пиримидина); д) при одинаковом количестве гетероатомов старшинство определяется старшинством гетероатомов.

3. Положение связи, по которой аннелированы кольца, указывается в квадратных скобках через дефис. Связь старшего цикла обозначают буквой латинского алфавита, связь младшего - номерами атомов с разделение запятой, соответствующими нумерации в изолированном ядре. Последовательность номеров выбирают таким образом, чтобы направление отсчета связей в обоих ядрах совпадало:

4. Нумерация атомов аннелированного гетероцикла производится так, чтобы сумма номеров гетероатомов была наименьшей, причем при наличии вариантов наименьшие номера должны принадлежать более старшим гетероатомам.

Примеры:

3. Строение гетероциклов

Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом

Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом и двумя двойными С-С-связями отвечают требованиям ароматичности. Ядра пиррола, фурана и тиофена представляют собой плоский цикл с сопряженной системой электронных орбиталей, которая включает 4n+2 р-электрона, два из которых поставляет гетероатом.

Рассмотрим делокализацию p-электронов в пирроле. Атом азота "пиррольного" типа существует в sp 2 -гибридном состоянии и образует формально три s-связи: две с углеродом, одну с водородом или заместителем. s-Связи сформированы за счет гибридных орбиталей, а неподеленная электронная пара занимает негибридную p-орбиталь. Это делает ее способной к сопряжению с p_связями С-С, за счет чего образуется ароматический секстет. Электронное строение пиррола может быть представлено резонансными формами, пять из которых имеют наибольший вклад в резонансный гибрид.

Таким образом, гетероатом "пиррольного" типа всегда предоставляет p-системе два электрона.

Для понимания ароматичности пиррола можно сравнить с изоэлектронным ему анионом циклопентадиена.

Легко видеть, что все пять С-атомов циклопентадиненид-иона эквивалентны: неподеленная электронная пара, как и в пирроле, находится на p-орбитали и делокализована.

Отличие пиррола от циклопентадиенильного аниона состоит в том, что не все граничные структуры пиррола имеют одинаковый вклад в резонансный гибрид. Их относительный вклад может быть оценен следующим образом: 1>3, 5>2, 4.

Электронное строение фурана и тиофена на качественном уровне аналогично строению пиррола, только вместо s-связи N-H здесь находится вторая неподеленная пара электронов гетероатома. Эта пара электронов в сопряжение с p-системой не вступает, т.к. ось ее орбитали лежит в плоскости кольца, т.е. перпендикулярно осям p-орбиталей атомов углерода.

Имещиеся существенные различия в распределении электронной плотности в молекулах этих трех гетероциклов могут быть оценены количественно на основании экспериментальных ланных. При переходе от пиррола к фурану донорный мезомерный эффект гетероатома ослабевает, а индуктивный акцепторный - возрастает, результатом чего становится изменение направления дипольного момента.

Поэтому фуран менее p-избыточен, чем пиррол, и менее ароматичен и менее стабилен. Тиофен намного устойчивее как фурана, так и пиррола, и по химическим свойствам напоминает бензол. Интересно, что валентный угол C-S-C в молекуле тиофена близок к 90°, что не является характерным для sp 2 -гибридного атома в пятичленном цикле (в правильном пятиугольнике угол равен 108°).

Эти особенности тиофена привели к появлению двух альтернативных предположений о гибридизации атома серы. Согласно первому из них, атом серы почти не гибридизован, s - и p-связи образованы чистыми p-орбиталями. В соответствии с альтернативной версией в образовании связей C-S принимают участие d-орбитали серы, что можно выразить посредством дополнительных резонансных структур:

В действительности вопрос об истинном электронном строении тиофена и гибридизации атома серы в его молекуле остается дискуссионным.

Длины связей в молекулах пиррола, фурана и тиофена имеют величины

Системы типа пиррола, фурана и тиофена, в которых число ароматических электронов превышает число атомов в кольце, а в общем представлении и другие гетероциклы с гетероатомами только "пиррольного" типа, относятся к p-избыточным. Несмотря на то, что p-избыточность этих гетероциклов меньше, чем p-избыточность аниона циклопентадиенила, однако она обусловливает основные стороны их реакционной способности.

Важным фактором, характеризующим химическое поведение пятичленных гетероциклов, является их более низкая ароматичность по сравнению с бензолом. Для сравнительной оценки ароматичности этих соединений по отношению к бензолу используются характеристики, полученные в результате квантово-механических расчетов: относительная ароматичность, эмпирическая энергия резонанса. В различных источниках можно найти разные величины этих параметров, но в настоящий момент приняты следующие:

Исходя из представления о p-избыточности пиррола и его электронных аналогов, логично предположить, что эти соединения особенно склонны к участию в реакциях с электрофилами. Это и наблюдается в действительности. Свойства соединения, содержащие в цикле пиррольный гетероатом, можно сравнить со свойствами анилина, в молекуле которого аминогруппа тоже активирует ароматическое ядро.

4. Шестичленные гетероциклы - азины и их аналоги

Пиридин представляет собой электронный аналог бензола, в котором одна группа СН (метиновая группа) заменена атомом азота. В отличие от пиррола, атом азота в нейтральной молекуле пиридина образует две s - и одну p-связь, т.е. вносит в ароматический секстет один электрон. Неподеленная пара электронов атома азота в сопряжение вступать не может, потому что ось ее орбитали ориентирована в пространстве перпендикулярно осям орбиталей p-электронов атомов углерода. Этот тип атома называется "пиридиновый". Находясь в составе кольца атом азота пиридинового типа не может быть донором, он является акцептором p-электронов, так как азот более электроотрицателен, чем углерод. Это иллюстрируют канонические структуры пиридина:

Индуктивный и мезомерный эффекты атома азота в пиридине действуют в одном направлении (-I - и - M), смещая электронную плотность к атому азота. Это является причиной того, что на атомах углерода индуцирован частичный положительный заряд и электронная плотность в ядре понижена. Поэтому пиридин относят к типу p_дефицитных ароматических гетероциклов. Наибольший положительный заряд сосредоточен в a - и g-положениях. Здесь просматривается аналогия с электронным строением нитробензола, имеющего частичные положительные заряды в орто - и пара -положения.

Атомы кислорода и серы также могут быть атомами "пиридинового" типа. Наличие такого атома в цикле обусловливает существование катионных изоэлектронных аналогов бензола - солей пирилия и тиопирилия. Положительно заряженные атомы кислорода и серы, как и пиридиновый атом азота вносят в p-систему гетерокольца один электрон и обладают неподеленными электронным парами, которые в сопряжении с p-электронной системой кольца участия не принимают. Ввиду того, что электроакцепторные свойства атома с полным положительным зарядом больше, чем нейтрального, соли пирилия и тиопирилия значительно более p-дефицитны, нежели электронейтральный пиридин.

Шестичленные гетероциклы с несколькими гетероатомами также более p_дефицитны, чем пиридин. Особенно заметно это ощущается тогда, когда атомы азота расположены в b-положении друг к другу, например, в пиримидине и симм -триазине. Причина заключается в том, что в этих случаях каждый гетероатом независимо от другого наводит положительный заряд на одних и тех же атомах углерода, как в случае согласованной ориентации, например, в мета _динитробензоле.

гетероциклическое органическое соединение пятичленное

Из вышеизложенного очевидно, что пиридин, ди - и триазины и, особенно соли пирилия, должны легко вступать в реакции с нуклеофильными реагентами и быть пассивными по отношению к электрофилам.

5. Азолы

В молекулах диазолов (пиразола и имидазола) имеются гетероатомы как "пиррольного", так и "пиридинового" типов, в связи с чем соединения такого типа в рамках концепции p-избыточных (пиррол) и p-дефицитных (пиридин) гетероциклов называют p-амфотерными. Среди полярных граничных структур, описывающих состояние молекул имидазола и пиразола, имеются структуры как с положительными, так и с отрицательными зарядами на атомах углерода.

В действительности, химическое поведение азолов иллюстрирует их амфотерность - они способны к реакциям и с электрофилами, и с нуклеофилами.

6. Пиррол

Основность

Неподеленная пара электронов пиррольного азота в значительной степени вовлечена в циклическое p-сопряжение, она малодоступна и поэтому пиррол проявляет весьма низкую основность (pK a сопряженной кислоты = - 3,8). Расчеты показывают, что среди возможных катионов пирролия термодинамически наиболее выгоден резонансно-стабилизированный катион I - результат протонирования атома углерода в a_положениях. N-катион III наименее стабилен, т.к. во-первых, заряд в нем сосредоточен на одном атоме, и, во-вторых, нарушена ароматическая система сопряжения: это - фактически диен. Катион II занимает промежуточное положение.

Тем не менее, в кислой среде возможно протонирование всех атомов ядра. Кристаллические соли, соответствующие катионам типа I , могут быть выделены при пропускании сухого HCl через растворы полиалкилпирролов в инертных растворителях. Доказательством образования катиона III является легкий дейтерообмен протона при пиррольном атоме азота в кислой среде. Несмотря на то, что катион III наименее устойчив, он образуется и разрушается быстрее, чем катионы I и II , поэтому NH-протон пиррола дейтерируется быстрее, чем CH-протоны. Это явление называется кинетической основностью. Кинетическая основность азота всегда выше, чем углерода. С-катион II отвечает за процесс полимеризации пиррола в кислой среде, когда образуется полимер переменного строения "пиррол-красный". Механизм первых стадий этой реакции подтверждается строением выделенного тримера.

Склонность пирролов к полимеризации под действием кислот накладывает серьезные ограничения на участие пирролов в реакциях с электрофилами, т.к. эти превращения протекают зачастую в кислой среде.

Реакции по атому азота

Кислотность пиррола (рК а 17,0) близка к кислотности этанола (рК а 15,9) и сильные основания способны превратить его пиррил-ион, который представляет собой высоко p_избыточный гетероаналог циклопентадиенила. Получаемые действием амидов металлов или щелочных металлов натриевые и калиевые соли пиррола легко взаимодействуют с электрофилами - алкилируются и ацилируются по атому азота, тогда как смешанные N-пиррилмагнийгалогениды (связь N-Mg менее ионная, чем N-Na) реагируют преимущественно по a-положению ядра.

Кинетический продукт ацилирования N-ацилпиррол в отсутствии катализатора при нагревании перегруппировывается в более устойчивый термодинамический продукт - 2-ацетилпиррол.

Реакции по атомам углерода

В нейтральной и кислой среде пирролы почти никогда не реагируют с электрофилами по атому азота. Электрофильная атака направляется, главным образом, в a_положения ядра. Это объясняется тем, что образующиеся при этом s-комплексы типа I, как и в случае протонирования, наиболее стабильны среди всех возможных.

Нитрование

Нитрующая смесь вызывают быстрое разложение пиррола, поэтому для нитрования используют специальные реагенты: ацетилнитрат, приготавливаемый заранее из 70% -ной HNO 3 и уксусного ангидрида, либо кристаллический тетрафторборат нитрония в неводных растворителях. Во втором случае (более мягкий реагент) выходы выше. Соотношение a - и b-изомеров составляет примерно 4: 1.

Сульфирование

Сульфирование пиррола по причине его ацидофобности олеумом невозможно; однако, пиррол-2-сульфокислота образуется с хорошим выходом при использовании комплекса SO 3 с пиридином, который называется пиридинсульфотриоксидом.

Ацилирование

Ацилирование пирролов по атомам углерода, в отличие от бензола, не требует применения катализаторов, используемых обычно в реакции Фриделя-Крафтса. Пиррол настолько активен, что реагирует при нагревании с уксусным ангидридом, при этом легко могут быть получены как 2-ацил-, так и 2,5-диацилпирролы.

Алкилирование пиррола по Фриделю-Крафтсу редко применяется в синтетических целях, т.к. при этом быстро образуются полиалкилпроизводные.

Галогенирование

Взаимодействие пирролов с молекулярными галогенами приводит, как правило, к замещению всех атомов водорода при свободных С-атомах, в то же время, сульфурилхлорид при охлаждении монохлорирует пиррол в a-положение.

Моногалогенпирролы, в отличие от полизамещенных соединений, неустойчивы. Галогенирование пирролов протекает столь активно, что зачастую сопровождается отщеплением заместителей, например, карбоксильной группы. В свою очередь атом галогена, чаще всего иода, легко удаляется при гидрировании. Это позволяет получить незамещенное положение в ядре в том случае, когда более доступным в качестве исходного соединения оказывается замещенный пиррол, например:

Реакции пиррола со слабыми электрофилами

Пиррол, обладающий высокой нуклеофильностью легко вступает в реакции с такими слабыми электрофилами, с которыми бензол не реагирует даже в жестких условиях. Например, пиррол намного легче, чем даже фенолы, вступает в реакцию карбоксилирования по Кольбе - достаточно нагревания с карбонатом аммония.

Пиррол, как и фенол, формилируется в условиях реакции Реймера-Тимана, когда в качестве активного реагента выступает дихлоркарбен. Однако данное взаимодействие осложняется параллельным процессом - происходит расширение цикла в результате внедрения дихлоркарбена в одну из p-связей пиррольного ядра, что приводит к 3-хлорпиридину. Объяснение этого состоит в том, что промежуточно образуется производное циклопропана, которое стабилизируется двумя альтернативными путями. Соотношение продуктов зависит от условий проведения реакции.

В слабокислой среде пиррол сравнительно устойчив, что позволяет ввести его, например, в реакцию азосочетания, которая еще раз подтверждает его высокую p_избыточность. Если пиррол вводить во взаимодействие с солью диазония в слабощелочной среде (реагирует пиррил-ион), то можно получить 2,5-бис (фенилазо) пиррол.

Пиррол способен к конденсации с карбонильными соединениями своим a-положением, причем результат реакции зависит от природы альдегида или кетона. Если реакция с формальдегидом и алифатическими альдегидами в кислой среде дает, в основном, полимеры, то при конденсации с ацетоном основным продуктом оказывается метилированный порфириноген. Взаимное отталкивание в пространстве метильных групп способствует планаризации интермедиата - тримера, поэтому в ходе следующей стадии легче образуется циклический тетрамер, чем линейный.

При взаимодействии пирролов с ароматическими альдегидами по аналогичному механизму образуются порфириногены, которые, однако, самопроизвольно окисляются кислородом воздуха в ароматические мезо -тетраарилпорфирины.

В случае конденсации пиррола с пара -диметиламинобензальдегидом в слабокислой среде может быть выделен первичный продукт конденсации - красно-фиолетовый катион арилиденпирроления (цветная реакция Эрлиха).

Для получения незамещенных порфириногена и порфирина пиррол целесообразно сначала превратить в свободное основание Манниха, а уже затем проводить конденсацию. Порфириноген под действиекм большинства окислителей, например, при нагревании в хлороформе с хлоранилом, превращается в незамещенный порфирин - порфин.

7. Индол

Индол представляет собой конденсированную биядерную систему, состоящую из ядра пиррола и бензола. Систематическое название индола - бензо [b ] пиррол. Химические свойства пиррола и индола во многом схожи, но имеются и различия.

Как и пиррол, индол обладает NH-кислотностью (pK a " 17), его N-анион, генерируемый сильными основаниями (EtONa, t-BuOK, и т.д.), проявляет схожую с пиррил-ионом активность: натриевые и калиевые соли алкилируются и ацилируются по азоту, тогда как смешанные магнийгалогенидные N-производные - по атому С (3), т.е. по b-положению, но не по a-углеродному атому, как это происходит в пирроле.

Последнее обстоятельство объясняется тем, что в анионе, как и в нейтральной молекуле индола, отрицательный заряд сосредоточен в большей степени на углеродном атоме в положении 3, чем на С (2) - атоме. Это легко легко видеть в наборе резонансных структур, описывающих N-анион индола:

Очевидно, что перенос заряда на атом 2 невыгоден (структура IV), потому что при этом нарушается ароматичность бензольного ядра, тогда как структуры I и II содержат ароматическое бензольное кольцо.

Наличие электроноакцепторных заместителей в положении 3 сильно повышает кислотность, и алкилирование можно проводить в присутствии значительно более слабых оснований.

Индол проявляет высокую активность в реакциях с разнообразными электрофилами, причем замещение ориентируется также в положение 3, но не по a-углеродному атому, как это имеет место в пирроле. Резонансные структуры для s-комплексов индола с участием a - и b-углеродных атомов приводят к тем же выводам, что вышеприведенная схема для N-анионов: s-комплекс, образующийся в результате присоединения электрофила к атому 3, более выгоден.

Нитрование

Индолы, не имеющие заместителей в положениях 2 и 3, аналогично пирролу полимеризуются под действием сильных кислот, поэтому нитрование таких соединений проводят слабыми нитрующими реагентами - этилнитратом в присутствии метилата натрия (реагирует анион индола) или бензоилнитратом в нейтральной среде

2-Метилиндол более устойчив в кислой среде, чем индол, поэтому он успешно нитруется в жестких условиях действием азотной кислоты. В молекулу можно ввести до трех нитрогрупп, однако для синтеза чистого мононитропроизводного следует использовать ацилнитраты.

Интересно протекает реакция 2-метилиндола с нитрующей смесью: ввиду того, что соединение нацело протонировано, реакция по гетероциклическому ядру не идет вовсе, а промежуточный ковалентный аддукт с серной кислотой реагирует в сопряженное с атомом азота положение 5 бензольного ядра.

Сульфирование

Сульфирование индола, как и пиррола, проводят действием не кислотного реагента пиридинсульфотриоксида. Если в положении 3 присутствует заместитель, например, метильная группа, то реакция ориентируется в положение 2.

Галогенирование

Галогенирование индолов протекает очень легко в положение 3, однако получаемые галогениндолы не устойчивы к действию кислот, поэтому для успешного галогенирования используют реагенты, в ходе реакции с которыми HHal по возможности не выделяется: N-бромсукцинимид (NBS), SO 2 Cl 2 , KI 3 , пербромид пиридиния.

Если при С-атоме в положении 3 стоит заместитель, то первоначально по этому атому образуется катионный аддукт с галогеном, который затем трансформируется в результате нуклеофильной атаки растворителем, что приводит к 2-оксииндолам либо их производным.

Кроме перечисленных выше превращений, индолы способны вступать в реакции электрофильного ацилирования, формилирования по Вильсмайеру, азосочетания и конденсации с карбонильными соединениями. Все реакции идут в мягких условиях и ориентируются в положение 3.

Замещающая группа в положении 3, как правило, не препятствует электрофильной атаке в это положение и превращение завершается замещением этой группы электрофилами (ипсо -замещение).

Исключение составляют соли диазония, которые в эту реакцию не вступают.

8. Фуран

Из трех рассмотренных пятичленных гетероциклов фуран является наименее ароматичным и во многих реакциях заметно проявляется его диеновый характер.

Реакции электрофильного ароматического замещения для фурана известны, однако они требуют специальных реагентов, т.к. под действием протонных кислот фурановое кольцо разрушается намного легче, чем пиррол и тем более индол.

А в общих чертах, фуран в этих реакциях значительно похож на пиррол - весьма активен и реагирует преимущественно a-положениями.

Сульфирование

Сульфирование фурана, как и пиррола, можно провести с помощью пиридинсульфотриоксида в органическом растворителе. В реакции образуется небольшая примесь фуран-2,5-дисульфокислоты.

Выделение фуран-2-сульфокислоты осуществляют, разрушая образующийся 2-фурилсульфонат пиридиния карбонатом бария, и получают нерастворимую бариевую соль.

Нитрование

Как и пиррол, фуран нельзя подвергать действию нитрующей смеси, однако можно использовать ацетилнитрат в пиридине. Реакция идет медленнее, чем в случае пиррола, причем промежуточно образуется ковалентный продукт присоединения реагента в положения 2 и 5.

Фураны, имеющие электроноакцепторные заместители, менее ацидофобны, поэтому они нитруются и сульфируются обычными реагентами.

Галогенирование

Взаимодействие фурана с галогенами (бромом и, особенно, с хлором) протекает бурно и приводит к образованию полигалогенпроизводных. Моногалогенфураны могут быть получены лишь в мягких условиях, например, действием диоксандибромида. Существуют разногласия по поводу механизма реакций галогенирования фурана: не исключено, что они протекают как присоединение молекулы галогена к положениям 2 и 5 и последующее отщепление молекулы галогеноводорода.

В качестве подтверждения механизма присоединения-отщепления рассматривается действие брома на фуран в метанольном растворе, в результате которого образуется 2,5-диметокси-2,5-дигидрофуран.

Промежуточное образование аддуктов доказывается также на примере реакции бромирования 2,5-дибромфурана.

Формилирование

Формилирование фурана по Вильсмайеру протекает также гладко, как и в случае пиррола, тогда как ацилирование требует обязательного прибавления катализатора Фриделя-Крафтса.

Реакция Дильса-Альдера

Существуют превращения, в которых проявляется диеновый характер фурана. Наиболее характерным превращением является реакция диенового синтеза (Дильс-Альдер). Сам фуран и многие его производные легко реагируют с малеиновым ангидридом, дегидробензолом и другими диенофилами.

9. Тиофен

Среди рассматриваемых гетероциклов тиофен является наиболее ароматичным и по своим свойствам во многом напоминает бензол. Производные тиофена сопутствутствуют производным бензола в продуктах каменноугольной смолы и весьма на них похожи, зачастую имеют даже похожий запах.

Тиофен намного устойчивее к действию кислот, чем пиррол и фуран, поэтому он может быть введен в разнообразные реакции электрофильного замещения. которые ориентируются в a-положение.

При нагревании со 100% -ной H 3 PO 4 тиофен тримеризуется, реакция начинается с образования a-протонированного катиона, который подвергается атаке нейтральной молекулой тиофена.

Сульфирование

С электрофилами тиофен реагирует по механизму обычного ароматического электрофильного замещения. Его можно сульфировать серной кислотой при комнатной температуре, что применяется для выделения тиофена из каменноугольного бензола в промышленности.

Нитрование

Для мононитрования тиофена в a-положение лучше всего применять борфторид нитрония: ацетилнитрат дает до 20% примеси 3-нитротиофена, тогда как азотная кислота реагирует слишком бурно, иногда со взрывом. После появления в ядре одной нитрогруппы активность понижается настолько, что дальнейшее нитрование требует применения дымящей HNO 3 .

Галогенирование

Тиофен легко бромируется и иодируется (в отличие от фурана) в a-положение. Действие хлора приводит к смеси продуктов.

Ацилирование

Тиофен ацилируется по Фриделю-Крафтсу только в присутствии кислот Льюиса, причем реакция сопровождается частичным осмолением из-за самоконденсации образующихся кетонов.

Реакция Вильсмайера протекает с хорошим выходом, но при высокой температуре. Промежуточную соль иминия можно выделить.

Конденсация с карбонильными соединениями

Аналогично пирролу и фурану, тиофен активно конденсируется с карбонильными соединениями, однако реакцию редко удается остановить на стадии первичного карбинола, зачастую получаются ди-, три - и полимеры.

В отличие от фурана, разлагающегося в этих условиях, тиофен может быть с неплохим выходом превращен в бис -хлорметильное производное действием большого избытка формалина и HCl.

Заслуживает внимания важная с исторической точки зрения цветная "индофениновая реакция" тиофена с изатином в присутствии серной кислоты.

Интенсивно-синий индофенин стал причиной открытия тиофена. До 1882 г. считалось, что индофениновая реакция свойствена ароматическим углеводородам, т.к. использовавшийся тогда каменоугольный бензол всегда содержал примесь тиофена. Однако однажды этот красивый опыт не удался на лекции В. Мейера, т.к. в тот раз он использовал синтетический, а не каменноугольный, бензол. Стало ясно, что цветную реакцию давала примесь, которая позднее была выделена и идентифицирована как новое соединение - тиофен.

Расширение цикла

Для замещенных тиофенов известна реакция расширения цикла, не характерная для пиррола и фурана; механизм этого превращения не известен. Интересно, что в результате наблюдается довольно редкое явление - превращение ароматического соединения в антиароматическое.

Реакции по атому серы

Тиофен вступает в своеобразные реакции по атому серы: алкилирование и окисление надкислотами.

Если соли S-алкилтиофения являются устойчивыми и, судя по спектральным и химическим свойствам, ароматическими соединениями, то S,S-диоксиды тиофена не ароматичны, и могут быть получены только для a,a-дизамещенных субстратов. Эти соединения реагируют с диенофилами.

10. Взаимопревращение пятичленных гетероциклов

В жестких условиях пиррол, фуран и тиофен способны к раскрытию кольца под действием нуклеофилов, поэтому при наличии подходящего реагента они способны переходить друг в друга, что можно объединить на схеме:

Эта реакция носит имя Юрьева, она протекает при 350°С в присутствии катализатора Al 2 O 3 .

11. Пиридин

Превращения по атому азота

Пиридин - основание средней силы с величиной рК а = 5,2, измеренной в воде, (основность алифатических аминов колеблется в интервале pK a 9-11). Пиридин образует кристаллические соли с большинством протонных кислот и часто применяется как основный катализатор или растворитель, способствующий связыванию кислот, выделяющихся в ходе той или иной химической реакции.

Как нуклеофил, пиридин реагирует с алкилгалогенидами и другими алкилирующими реагентами по механизму S N 2 или S N 1 в зависимости от природы субстрата.

Соли N_алкилпиридиния являются ароматическими соединениями, т.к. неподеленная электронная пара, использующаяся для образования новой связи, не участвует в ароматическом сопряжении. Эти устойчивые вещества проявляют склонность к реакциям с нуклеофилами из-за высокой p-дефицитности. Например, нуклеофильное гидроксилирование действием едкого кали дает a-пиридоны.

При взаимодействии пиридинов с ацилгалогенидами образуются N-ацилиевые соли. Эти соединения мало устойчивы, и легко гидролизуются обратно.

Именно по причине низкой устойчивости ацилпиридиниевые соли имеют важное значение для синтетической химии как мягкие ацилирующие реагенты. Например, отметим О-ацилирование кетоенолов - реакция протекающая по необычному механизму с промежуточным образованием аддукта по a_положению гетероцикла.

При обработке пиридина и его производных надкислотами образуются N-оксиды пиридинов, о свойствах которых будет сказано отдельно.

Реакции по атомам углерода

Взаимодействие с электрофилами

Как было показано выше, пиридин представляет собой p-дефицитное соединение, поэтому взаимодействие с электрофилами для него не характерно, тем более, что электрофильные реакции протекают в кислой среде, где во взаимодйствие с электрофилом вступае пиридиниевый ион, обладающий еще большей p-дефицитностью. Эти реакции протекают значительно труднее, чем в бензоле. Пиридин атакуется только сильнейшими электрофилами, причем в весьма жестких условиях. Электрофильное замещение при ориентируются в положение 3, что напоминает ориентацию S E 2-реакций в нитробензоле. Такая ориентация легко объясняется сравнительной устойчивостью грначных структур, описывающих катионные s_комплексы возникающие в результате присоединения электрофила к g-, b-, и a-положениям пиридинового кольца. Очевидно, что только s-комплекс II не содержит вклада структуры с положительно заряженным атомом азота.

Как уже сказано, сначала происходит атака электрофила или протона по азоту, что дополнительно пассивирует субстрат, переводя его в катион. Если предотвратить комплексообразование по гетероатому, то реакция атомов ядра с электрофилами протекает более легко.

Нитрование

Нитрование собственно пиридина, особенно, нитрующей смесью, когда гетероцикл нацело протонирован, протекает чрезвычайно трудно и практического значения не имеет.

2,6-Диметил - и 2,4,6-триметилпиридины, аминопиридины и пиридоны намного активнее нитруются в форме катионов.

2,6-Дигалогенпроизводные пиридина, которые как основания слабее пиридина, реагируют легче, т.к. пиридиновый атом азота протонирован в меньшей степени - концентрация свободного основания больше. Нитрование протекает легче в случае использования апротонного нитрующего реагента, например:

Сульфирование

Сульфирование пиридина серной кислотой протекает несколько легче, чем нитрование, но тоже возможно лишь в жестких условиях. При еще более высоких температурах возможна перегруппировка в 4_сульфокислоту.

Любопытный продукт может быть получен при сульфировании 2,6_ди_трет _бутилпиридина. Собственно сульфирование протекает легко, т.к. объемные заместители препятствуют комплексообразованию SO 3 по атому азота. Образующаяся 2,6_ди_трет _бутилпиридин-3-сульфокислота при нагревании превращается в циклический сульфон за счет одной из метильных групп трет -бутильного заместителя.

Галогенирование

Пиридины могут быть прогалогенированы. Ввести атом иода с удовлетворительным выходом не удается, однако бром - и хлорпиримидины синтезируются получены весьма просто.

N-Оксиды пиридина проявляют большую активность в реакциях с электрофилами, чем сам пиридин. Существуют два типа электрофильного замещения в N-оксидах: первый вариант (без добавления нуклеофила) приводит, в основном, к N-оксидам 4-замещенных пиридинов. Это на первый взгляд странное обстоятельство связано с замечательной электронной природой N-оксидной функции, которая может проявлять себя одновременно не только как акцептор, но и как донор электронов. Это иллюстрирует приведенная ниже схема.

Поэтому N-оксид любого замещенного пиридина, имеющего свободным положение 4, можно нитровать дымящей HNO 3 с хорошим выходом.

Другой подход к использованию N-оксидов - проведение реакции в присутствии слабых нуклеофилов, которые могут входить в состав реагента, например, ацетилнитрата. При этом N-оксид превращается в неароматический аддукт, который и атакуется электрофилом. Можно сказать, что пиридиновый атом азота на время становится донором электронов. Реакция позволяет получать 3-нитро - и 3,5-динитропиридины с хорошими выходами.

Аналогично происходит вступление в положение 5 еще одной нитрогруппы

Нуклеофильное замещение

Характерными превращениями пиридина являются реакции нуклеофильного замещения. Реакция аминирования пиридина при нагревании с амидом натрия (реакция Чичибабина) приводит к образованию a-аминопиридина.

Реакция замещения атома водорода в пиридине аминогруппой действием амида натрия всегда ориентируется в положение 2. Превращение имеет сложный механизм: ходе реакции выделяется молекулярный водород, что заставляет предположить промежуточное образование гидрида натрия. Этот факт, а также отсутствие продуктов замещения водорода в положении 4 объясняют предварительной координацией атома натрия с пиридиновым атомом азота.

Обработка пиридинов свежеплавленным едким кали приводит к гидроксилированию до a_пиридонов, которые являются более устойчивой формой существования a - и g-гидроксипиридинов.

Реакции нуклеофильного замещения галогена в пиридине протекают по таким же двум альтернативным механизмам, как и в галогенаренах - присоединение-отщепление (АЕ) и отщепление-присоединение (ЕА). Реакция АЕ (присоединение нуклеофила с образованием s-комплекса, и отщепление уходящей группы) протекают преимущественно по атомам 2, 4 и 6, в которых сосредоточен максимальный положительный заряд. Кроме того, атом азота участвует в делокализации отрицательного заряда соответствующих s-комплексов, как нитрогруппа в случае нитрохлорбензолов. Легко видеть, что наиболее стабильными являются анионные s-комплексы I и III .

С помощью реакции типа нуклеофильного АЕ в молекулу пиридина можно ввести самые разнообразные заместители. Вот несколько примеров:

N-оксиды пиридина и N-алкилпиридиниевые соли вступают в те же реакции легче самого пиридина. Особенно интересны N-оксиды a-галогенпиридинов, сразу превращающиеся при действии некоторых нуклеофилов в конденсированные биядерные гетероциклы, образование которых протекает с участием N-оксидной группы.

Если галоген находится в положении 3, то реакция пиридинов с нуклеофилами чаще идет по механизму ЕА через промежуточное образование гетероаналога дегидробензола - гетарина.

Свободнорадикальные реакции

При действии атомарных хлора и (высокие температуры) брома на пиридин происходит свободнорадикальное галогенирование, которое, в отличие от электрофильного, ориентируется в положения 2 и 6.

Для препаративных целей имеют значение реакции пиридина с нуклеофильными радикалами (реакция Миниши). Источниками радикалов служат различные органические соединения в присутствии перекисей и соли железа (II), катион которого служит в качестве переносчика электронов.

Механизм реакции включает стадии гомолитического разложения перекиси, превращения реагента в свободный радикал и его присоединение к пиридину и последующую ароматизацию.

Таким путем в положения 2 и 4 пиридина и хинолина можно ввести гидроксиметильную группу, диалкиламидную и другие функциональные группы.

Литература

1. Артеменко А.И., Тикунова И.В., Ануфриев Е.К. Практикум по органической химии. - М.: Высшая школа, 2007-187с.

2. Березин Б.Д., Березин Д.Б. Курс современной органической химии. Учебное пособие для вузов. - М.: Высшая школа, 2001. - 768с.

3. Глинка Н.Л. Общая химия/ Под ред.В.А. Рабиновича. - Л.: Химия, 1986. - 704с.

4. Градберг И.И. Практические работы и семинарские занятия по органической химии. - М.: Дрофа, 2011. - 352с.

5. Сборник задач по органической химии. Учебное пособие/ Под ред.А.Е. Агрономова. - М.: Изд-во МГУ, 2010. - 160с.

Подобные документы

    Классификация гетероциклических соединений с пятичленными циклами; их существование в природе. Изучение методов синтеза моноядерных насыщенных и конденсированных пятичленных гетероциклов с одним и с двумя гетероатомами. Описание получения индазола.

    курсовая работа , добавлен 24.02.2015

    реферат , добавлен 21.02.2009

    Понятие гетероциклических соединений, их сущность и особенности, основные химические свойства и общая формула. Классификация гетероциклических соединений, разновидности, отличительные черты и способы получения. Реакции электрофильного замещения.

    реферат , добавлен 21.02.2009

    Описание общего строения, свойств и функций гетероциклических соединений и их воздействия на организм человека на примере алкалоидов. Сравнительная характеристика представителей группы алкалоидов, их биосинтез, применение и распространение в природе.

    презентация , добавлен 22.09.2016

    Синтез и свойства N,S,О-содержащих макрогетероциклов на основе первичных и ароматических аминов с участием Sm-содержащих катализаторов. Гетероциклические соединения, их применение. Методы идентификации органических соединений ЯМР- и масс-спектроскопией.

    дипломная работа , добавлен 22.12.2014

    Характеристика гетероциклических соединений, их биологическое значение, распространение в природе, участие в построении аминокислот и классификация. Строение гемма крови и хлорофилла. Структура фурана, фурфурола, имидазола, тиазола, пирана, пиридина.

    реферат , добавлен 22.06.2010

    Суть гетероциклических соединений с замкнутой цепью, содержащей, помимо атомов углерода, атомы других элементов. Реакционная способность, нуклеофильность, электрофильность. Реакционная способность заместителей и боковых цепей. Производство и применение.

    реферат , добавлен 27.09.2011

    Понятие и сущность соединений. Описание и характеристика ароматических гетероциклических соединений. Получение и образование соединений. Реакции по атомному азоту, электрофильного замечания и нуклеинового замещения. Окисление и восстановление. Хинолин.

    лекция , добавлен 03.02.2009

    Химическая связь в органических молекулах. Классификация химических реакций. Кислотные и основные свойства органических соединений. Гетерофункциональные производные бензольного ряда. Углеводы, нуклеиновые кислоты, липиды. Гетероциклические соединения.

    учебное пособие , добавлен 29.11.2011

    Гетероциклические соединения. Ароматические гетероциклы. Некоторые критерии ароматичности в гетероциклах. Моноциклические системы, подчиняющиеся правилу Хюккеля. Реакционная способность гетероароматических соединений. Основные особенности химии пиридинов.

13.1. Общая характеристика 13.1.1. Классификация

Гетероциклическими называют циклические органические соединения, в состав цикла которых, помимо атомов углерода, входят один или несколько атомов других элементов (гетероатомов).

Гетероциклические соединения очень разнообразны. Их классифицируют согласно следующим структурным признакам:

Природа гетероатома;

Число гетероатомов;

Размер цикла;

Степень насыщенности.

В зависимости от природы гетероатома различают, в частности, азот-, кислород-, серосодержащие гетероциклические соединения. Гетероциклы с этими гетероатомами наиболее важны в связи с их биологической ролью.

По числу гетероатомов гетероциклические соединения подразделяют на гетероциклы с одним, двумя и т. д. гетероатомами. При этом гетероатомы могут быть как одинаковыми, так и разными.

Размер цикла может быть различным, начиная с трехчленного. Наибольшее распространение в природе имеют пяти- и шестичленные циклы, содержащие в качестве гетероатомов азот, кислород, серу. В таких соединениях валентные углы между атомами в цикле существенно не отличаются от обычных валентных углов sp 3 - или sр 2 -гибридизованного атома углерода. Причина этого заключается в одинаковой гибридизации атомов С, N, О, S и сравнительно небольших размерах указанных атомов, близких по размеру к группе СН 2, поэтому замена группировки -СН 2- или -СН= в цикле на такой гетероатом практически не изменяет геометрию молекулы.

Гетероциклы могут быть ароматическими, насыщенными и ненасыщенными.

Ароматические гетероциклы - самые распространенные в природе, поэтому им уделено основное внимание в данной главе. Наиболее важные гетероциклы, составляющие основу многих природных биологически активных веществ и лекарственных средств, приведены на схеме 13.1.

Насыщенные гетероциклы, например приведенные ниже, представляют собой циклические простые эфиры (см. 8.2) или вторичные амины с циклическим скелетом.

Ненасыщенные гетероциклы (кроме ароматических) часто неустойчивы и встречаются, как правило, в виде производных. Кислородсодержащий гетероцикл α-пиран вообще не известен, так как термодинамически неустойчив.

Схема 13.1. Ароматические гетероциклические соединения

13.1.2. Номенклатура

Названия ароматических гетероциклов, как правило, тривиальные, и они приняты номенклатурой ИЮПАК (см. схему 13.1).

В моноциклических соединениях нумерация атомов всегда начинается от гетероатома (примеры нумерации приведены выше). В гетероциклах с несколькими одинаковыми гетероатомами эти атомы получают наименьшие номера. Если имеются два атома азота с различным электронным строением (-N= и -NH-), то нумерацию ведут от фрагмента -NH-, как показано на примерах пиразола и имидазола. В гетероциклах с разными гетероатомами старшим считается кислород, далее сера и затем азот.

В конденсированных гетероциклах нумерацию ведут от одной из вершин бициклической структуры так, чтобы гетероатом полу- чил наименьший номер (см. примеры хинолина и изохинолина). Однако имеются исключения из этого правила, как, например, пурин (см. схему 13.1), для которого сохранена исторически сложившаяся нумерация.

Производные гетероциклов называют по общим правилам заместительной номенклатуры (см. 1.2.1), где в качестве названий родоначальных структур приняты тривиальные названия гетероциклов. В приведенных примерах в скобках указаны также тривиальные названия некоторых производных.

13.2. Реакционная способность ароматических гетероциклов

13.2.1. Ароматические свойства

Пиридин по электронному строению напоминает бензол. Все атомы углерода и атом азота находятся в состоянии sp 2 -гибридизации, и все σ-связи (C-C, C-N и C-H) лежат в одной плоскости (рис. 13.1, а). Из трех гибридных орбиталей атома азота две участвуют в образовании

Рис. 13.1. Пиридиновый атом азота (а), (б) и сопряженная система в молекуле пиридина (в) (связи С-Н для упрощения рисунка опущены)

σ-связей с атомами углерода (показаны только оси этих орбиталей), а третья орбиталь содержит неподеленную пару электронов и в образовании связи не участвует. Атом азота с такой электронной конфигурацией называют пиридиновым.

За счет электрона, находящегося на негибридизованной р-орбитали (см. рис. 13.1, б), атом азота участвует в образовании единого электронного облака ср -электронами пяти атомов углерода (см. рис. 13.1, в). Таким образом, пиридин является π,π-сопряженной системой и удовлетворяет критериям ароматичности (см. 2.3.2).

В результате большей электроотрицательности по сравнению с атомом углерода пиридиновый атом азота понижает электронную плотность на атомах углерода ароматического кольца, поэтому системы с пиридино-

вым атомом азота называют π-недостаточными. Кроме пиридина, примером таких систем служит пиримидин, содержащий два пиридиновых атома азота.

Пиррол также относится к ароматическим соединениям. Атомы углерода и азота в нем, как и в пиридине, находятся в состоянии sp2-гибридизации. Однако в отличие от пиридина атом азота в пирроле имеет иную электронную конфигурацию (рис. 13.2, а, б).


Рис. 13.2. Пиррольный атом азота (а), распределение электронов по орбиталям (б) и сопряженная система в молекуле пиррола (в) (связи С-Н для упрощения рисунка опущены)

На негибридизованной р -орбитали атома азота находится неподеленная пара электронов. Она участвует в сопряжении с р -электрона- ми четырех атомов углерода с образованием единого шестиэлектронного облака (см. рис. 13.2, в). Три sp2-гибридные орбитали образуют три σ-связи - две с атомами углерода, одну с атомом водорода. Атом азота в таком электронном состоянии получил название пиррольного.

Шестиэлектронное облако в пирроле благодаря р,п -сопряжению делокализовано на пяти атомах цикла, поэтому пиррол представляет собой π-избыточную систему.

В фуране и тиофене ароматический секстет также включает неподеленную пару электронов негибридизованной p-АО кислорода или серы соответственно. В имидазоле и пиразоле два атома азота вносят разный вклад в образование делокализованного электронного облака: пиррольный атом азота поставляет пару и-электронов, а пиридиновый - один p-электрон.

Ароматичностью обладает также пурин, представляющий собой конденсированную систему двух гетероциклов - пиримидина и имидазола.

Делокализованное электронное облако в пурине включает 8 π-электронов двойных связей и неподеленную пару электронов атома N-9. Общее число электронов в сопряжении, равное десяти, соответствует формуле Хюккеля (4n + 2, где п = 2).

Гетероциклические ароматические соединения обладают высокой термодинамической устойчивостью. Неудивительно, что именно они служат структурными единицами важнейших биополимеров - нуклеиновых кислот.

13.2.2. Кислотно-основные и нуклеофильные свойства

Основные свойства гетероциклических соединений обусловлены неподеленной парой электронов гетероатома, способной присоединять протон. Такими свойствами обладает пиридиновый атом азота, у которого n-электроны находятся на sp2-гибридной орбитали и не вступают в сопряжение. Пиридин является основанием и с сильными кислотами образует пиридиниевые соли, подобные аммониевым солям.

Аналогично основные свойства проявляют и другие гетероциклы, содержащие пиридиновый атом азота. Так, имидазол и пиразол образуют соли с минеральными кислотами за счет пиридинового атома азота.

Пиррольный атом азота в молекулах имидазола, пиразола и, естественно, самого пиррола не склонен связывать протон, так как его неподеленная пара электронов является частью ароматического секстета. В результате пиррол практически лишен основных свойств.

В то же время пиррольный атом азота может служить центром кислотности. Пиррол ведет себя, как слабая NH-кислота, поэтому протон будет отщепляться только при действии очень сильных оснований, например амида натрия NaNH 2 или гидрида натрия NaH. За счет пиррольного атома азота в реакциях со щелочными металлами также образуются соли, которые легко гидролизуются.

Таким образом, имидазол и пиразол могут проявлять как основные, так и кислотные свойства, т. е. являются амфотерными соединениями.

Гетероциклы, содержащие пиридиновый атом азота, проявляют и нуклеофильные свойства, т. е. способность атаковать атом углерода, несущий частичный положительный заряд (электрофильный центр). Так, взаимодействие пиридина с галогеноалканами приводит к образованию алкилпиридиниевых солей.

13.2.3. Особенности реакций электрофильного замещения

Пиррол и фуран относятся к π-избыточным системам. У них легче протекают реакции электрофильного замещения по сравнению с бензолом. Следует, однако, учитывать, что сильные кислоты, часто при- меняемые при электрофильном замещении, атакуют атомы углерода

π-избыточных гетероциклов, что приводит к образованию смесей полимерных продуктов, не имеющих практического применения. Способность гетероциклических соединений подвергаться глубоким превращениям под действием кислот называют ацидофобностью (боязнью кислот), а сами гетероциклы - ацидофобными.

Пиридин и другие гетероциклы с пиридиновым атомом азота являются электронодефицитными. Они гораздо труднее, чем бензол, вступают в реакции электрофильного замещения, а некоторые реакции (например, алкилирование по атомам углерода кольца) не идут вовсе. Низкая реакционная способность пиридина обусловлена еще и тем, что в сильнокислых средах, в которых осуществляется электрофильное замещение, пиридин находится в протонированной форме в виде катиона пиридиния C 5 H 5 NH + , что существенно затрудняет электрофильную атаку.

13.3. Пятичленные гетероциклы

13.3.1. Гетероциклы с одним гетероатомом

Важнейшим представителем пятичленных гетероциклов с одним гетероатомом является пиррол. Видимо, неслучайно сам пиррол был первым гетероциклическим соединением, выделенным из природных источников еще в 1834 г. К пиррольным соединениям относят конденсированную систему индола (см. схему 13.1) и полностью насыщенный аналог пиррола - пирролидин, которые входят в состав сложных по структуре молекул хлорофиллов, гема крови и алкалои- дов, например никотина и тропана (см. 13.6). Так, в основе структуры гема и хлорофиллов лежит тетрапиррольная система порфина.

Индол. По химическим свойствам эта ароматическая система очень напоминает пиррол. Индол также ацидофобен и практически лишен основных свойств. При взаимодействии с сильными основаниями ведет себя, как слабая NH-кислота.

Индол является структурным фрагментом белковой аминокислоты триптофана и продуктов его метаболических превращений - триптамина и серотонина, относящихся к биогенным аминам, а также (индол-3-ил)уксусной кислоты (гетероауксина).

Гетероауксин в растительном мире является гормоном роста и применяется в сельском хозяйстве для стимуляции роста растений.

Немало синтетических производных индола применяется в медицине. Примером таких соединений может служить антидепрессант индопан.

Фуран. Соединения фуранового ряда не обнаружены в продуктах метаболизма животных организмов, но они встречаются в растительном мире. Известны многие лекарственные средства, содержащие фурановое ядро, часто в комбинации с другими гетероциклами. Примерами служат противомикробные препараты фурацилин и фуразолидон.


13.3.2. Гетероциклы с двумя гетероатомами

Пятичленные гетероциклы с двумя гетероатомами, один из которых азот, имеют общее название азолы. Важнейшими из них являются имидазол, пиразол и тиазол (см. схему 13.1). Эти соединения, в отличие от пятичленных гетероциклов с одним гетероатомом, не разрушаются при действии кислот (т. е. неацидофобны), а образуют с ними соли (см. 13.2.1).

Имидазол. Этот гетероцикл является структурным фрагментом белковой аминокислоты гистидина и продукта ее декарбоксилирования - биогенного амина гистамина.

Имидазол, конденсированный с бензольным кольцом - бензимидазол - входит в состав ряда природных веществ, в частности витамина В 12 , а также вазодилатирующего средства дибазола (2-бен- зилбензимидазола).

Пиразол. Производные пиразола в природе не обнаружены. Наиболее известным производным пиразола является пиразолон, одна из изомерных форм которого приведена ниже. На основе пиразолона созданы анальгетические средства - анальгин, бутадион и др.

Тиазол. В цикле тиазола содержатся два разных гетероатома. Структура тиазола встречается в составе важных биологически активных веществ - тиамина (витамина В 1) и ряде сульфаниламидных препаратов, например, противомикробного средства фталазола.

Цикл полностью гидрированного тиазола - тиазолидин - является структурным фрагментом пенициллиновых антибиотиков (см. 15.6).

13.4. Шестичленные гетероциклы

13.4.1. Гетероциклы с одним гетероатомом

Пиридин. Этот наиболее типичный представитель ароматических гетероциклов проявляет большинство химических свойств ароматических соединений: легче вступает в реакции замещения, чем присоединения; его атомы углерода устойчивы к действию окислителей. Он термодинамически устойчив.

В то же время гомологи пиридина (аналогично гомологам бензола) легко окисляются в соответствующие пиридинкарбоновые кислоты. Важное значение имеет окисление изомерных метилпиридинов. Так, 3-метилпиридин превращается в никотиновую кислоту, а его 4-изо- мер - в изоникотиновую (пиридин-4-карбоновую) кислоту.

Кстати, никотиновая кислота получила свое название оттого, что была получена при окислении никотина (см. 13.6.1).

Как уже говорилось (см. 13.2.2), пиридин проявляет основные свойства; его основность несколько выше, чем ароматических аминов (например, анилина), но значительно ниже, чем алифатических аминов. Это

связано с тем, что неподеленная пара электронов атома азота занимает sp2-гибридную орбиталь. Атом азота в пиридине более электроотрицателен, чем sp3-гибридизованный атом азота в алифатических аминах, и, следовательно, прочнее удерживает свою электронную пару.

Благодаря пониженной электронной плотности на атомах углерода кольца пиридин может вступать в не характерные для бензола реакции с нуклеофильными реагентами. Наиболее восприимчиво к нуклеофильной атаке кольцо алкилпиридиниевого иона, где электронная плотность на атомах углерода особенно понижена. Так, алкилпиридиниевые соли способны восстанавливаться комплексными гидридами металлов в частично насыщенное производное пиридина, как упрощенно показано ниже.

В 1,4-дигидро-N-метилпиридине ароматичность нарушена, поэтому его молекула обладает большим запасом энергии и стремится путем обратной реакции окисления вновь перейти в ароматическое состояние. Эти реакции окисления-восстановления моделируют действие важного кофермента НАД+, в состав которого входит замещенный катион пиридиния (см. 14.3.2).

Структура полностью насыщенного пиридина - пиперидина - лежит в основе анальгетика промедола.

Важными производными пиридина являются некоторые витамины группы В, выступающие в роли структурных элементов кофер- ментов. Ниже приведены различные формы витамина В 6 , участвующие в виде фосфатов в реакции биосинтеза α-аминокислот (см. Приложение 12-4).

Никотиновая и изоникотиновая кислоты и их производные. Никотиновая кислота и ее амид - никотинамид - известны как две формы витамина РР. Никотинамид является составной частью ферментных систем, ответственных за окислительно-восстановительные процессы в организме, а диэтиламид никотиновой кислоты - кордиамин - служит эффективным стимулятором ЦНС.

На основе изоникотиновой кислоты синтезированы противотуберкулезные средства изониазид (тубазид) - гидразид этой кислоты и его производное фтивазид.


Хинолин и изохинолин. Эти конденсированные системы (см. схему 13.1) по свойствам подобны пиридину: проявляют основные свойства, способны образовывать четвертичные соли.

Ядро хинолина входит в состав противомикробного средства нитроксолина (5-НОК).

13.4.2. Гетероциклы с двумя гетероатомами

В этой группе наиболее важными являются гетероциклы, содержащие два атома азота. Они имеют общее название диазины и различаются взаимным расположением атомов азота.

Эти гетероциклы содержат атомы азота пиридинового типа, поэтому каждый из диазинов представляет собой шестиэлектронную ароматическую систему. Введение второго атома азота в шестичленное кольцо еще больше понижает активность гетероциклического ядра (по сравнению с пиридином) в реакциях электрофильного замещения.

Основность диазинов значительно (на 3-4 порядка) ниже, чем пиридина, поскольку один атом азота выступает в роли электроноакцептора по отношению к другому. Диазины образуют соли только с одним эквивалентом сильной кислоты.

Среди производных диазинов, имеющих биологическое значение и применяемых в медицине, наиболее важны гидрокси- и аминопроизводные пиримидина.

Для 2-гидроксипроизводных гетероциклов, содержащих фрагмент -N=C-OH, типична лактим-лактамная таутомерия как частный случай прототропной таутомерии (см. 9.2.3). Взаимопревращение тауто- мерных форм связано с переносом протона от гидроксильной группы, напоминающей фенольную группу ОН, к основному центру - пиридиновому атому азота и обратно. В полярных растворителях и в кристаллическом состоянии лактамные формы явно преобладают, что связано с большим сродством к протону атома азота, нежели атома кислорода.

Три пиримидиновых основания - урацил (2,4-дигидроксипи- римидин), тимин (2,4-дигидрокси-5-метилпиримидин) и цитозин (4-амино-2-гидроксипиримидин) - являются компонентами нуклеотидов и нуклеиновых кислот. Пиримидиновые основания существуют практически только в лактамной форме (лактамный фрагмент выделен цветной рамкой, лактимный - черной).

Очевидно, что в лактимной форме, т. е. гидроксиформе, пиримидиновое ядро ароматично. Однако и в лактамной форме ароматичность не нарушена, так как ароматическая система образована в результате участия в сопряжении неподеленной пары электронов «амидного» атома азота. Разрыв сопряжения в кольце отсутствует.

К производным пиримидина относится барбитуровая кислота (2,4,6-тригидроксипиримидин), которая может существовать в несколь- ких таутомерных формах, три из которых приведены ниже. Структуры (I) и (II) представляют соответственно лактимный и лактамный таутомеры, а структуры (II) и (III) - енольный и кетонный таутомеры. В кристаллическом состоянии барбитуровая кислота имеет строение триоксопроизводного (III), которое преобладает и в растворе.

Барбитуровая кислота легко образует соли при действии щелочей. Ее весьма высокая кислотность (p K a 3,9) обусловлена эффективной делокализацией отрицательного заряда в барбитурат-ионе с участием двух атомов кислорода.

Широкое применение в медицине нашли барбитураты - производные барбитуровой кислоты, у которых в положении 5 находятся два (реже - один) углеводородных заместителя. С начала ХХ в. в качестве снотворных средств использовались барбитал (веронал), фенобарбитал (люминал). Последний применяют в настоящее время как противоэпилептическое средство.

Барбитураты также обладают определенной кислотностью (например, p K a барбитала равен 7,9). Некоторые из них применяются в виде натриевых солей, например барбитал-натрий, что обусловлено хорошей растворимостью таких солей в воде.

Представителем шестичленных гетероциклических соединений с двумя различными гетероатомами (азота и серы) служит фенотиазин.

Важное значение имеют 2,10-дизамещенные производные фенотиазина, составляющие большую группу лекарственных средств психотропного действия. Один из них - аминазин - широко применяется как антипсихотическое средство.

13.5. Конденсированные гетероциклы

Из систем с двумя конденсированными гетероциклами важное значение имеют соединения пуринового ряда, в частности гидроксипурины и аминопурины, принимающие активное участие в процессах жизнедеятельности.

13.5.1. Гидроксипурины

Гипоксантин (6-гидроксипурин), ксантин (2,6-дигидроксипурин) и мочевая кислота (2,6,8-тригидроксипурин) образуются в организме при метаболизме нуклеиновых кислот. Ниже они изображены в лактамной форме, в которой находятся в кристаллическом состоянии.

У гидроксипуринов возможна как лактим-лактамная таутомерия, так и таутомерия азолов, связанная с миграцией атома водорода от атома N-7 к N-9, как показано на примере гипоксантина.

Мочевая кислота - конечный продукт метаболизма пуриновых соединений в организме. Она выделяется с мочой в количестве 0,5-1 г/сут. Мочевая кислота двухосновна, плохо растворима в воде, но легко растворяется в щелочах, образуя соли с одним или двумя эквивалентами щелочи (приведено вероятное строение солей).

Соли мочевой кислоты называют уратами. При некоторых нарушениях в организме они откладываются в суставах, например при подагре, а также в виде почечных камней.

Ксантин и гипоксантин по химическому поведению во многом аналогичны мочевой кислоте. Они амфотерны и образуют соли с кислотами и щелочами.

Метилированные в различной степени по атомам азота производные ксантина обычно относят к алкалоидам (см. 13.6). Это кофе- ин (1,3,7-триметилксантин), теофиллин (1,3-диметилксантин) и тео- бромин (3,7-диметилксантин). Их природными источниками служат листья чая, зерна кофе, бобы какао.

Кофеин - эффективный возбудитель ЦНС, он стимулирует работу сердца. Общестимулирующее действие теофиллина и теобромина выражено меньше, но они обладают довольно сильными мочегонными свойствами.

13.5.2. Аминопурины

Из аминопуринов наиболее важны аденин (6-аминопурин) и гуанин (2-амино-6-гидроксипурин), являющиеся структурными фрагмента- ми нуклеиновых кислот. Аденин также входит в состав некоторых

коферментов (см. 14.3). Преобладающей таутомерной формой гуанина является лактамная. Для обоих соединений возможна и таутомерия азолов в результате миграции атома водорода между атомами

N-7 и N-9.

При действии на аденин азотистой кислоты HNO 2 происходит его дезаминирование (см. 4.3) с образованием гипоксантина. Аналогичная реакция в случае гуанина приводит к ксантину.

13.6. Алкалоиды

Алкалоидами называют основные азотсодержащие вещества природного (главным образом растительного) происхождения.

Благодаря высокой фармакологической активности алкалоиды известны с давних времен и используются в медицине. Хрестоматийным примером служит применение с середины XVII в. хинина, выделяемо- го из коры хинного дерева, для лечения малярии.

Почти все алкалоиды имеют в структуре атом азота. Это обусловливает основные свойства алкалоидов, что нашло отражение в их групповом названии (от араб. al-qali - щелочь). В растениях алкалоиды содержатся в виде солей органических кислот - лимонной, яблочной, щавелевой и др.

Важнейшим структурным фрагментом большинства алкалоидов служит какой-либо азотсодержащий гетероцикл. Этот признак положен в основу химической классификации алкалоидов, по которой они подразделяются на группы в соответствии с типом гетероцикла в их структуре, например пиридина, хинолина и т. д. Такие алкалоиды имеют единство в биогенетическом происхождении от аминокислот, их называют истинными алкалоидами.

Наряду с этим существуют алкалоиды, у которых атом азота не включен в гетероциклическую структуру. Эти алкалоиды представляют собой растительные амины, их относят к протоалкалоидам.

При большом разнообразии структур алкалоидов в качестве общего химического свойства можно выделить реакции солеобразования. Эти реакции используют в двух направлениях:

Для получения хорошо растворимых в воде солей, например, с минеральными кислотами (хлориды, ацетаты);

Для получения окрашенных солей с ограниченной растворимостью (с органическими и неорганическими кислотами).

Первое направление используется главным образом для извлечения алкалоидов из природных источников, второе - в аналитических целях для качественного обнаружения алкалоидов.

13.6.1. Алкалоиды группы пирролидина, пиридина и пиперидина

Никотин - весьма токсичный алкалоид, содержание которого в листьях табака доходит до 8%. Включает связанные простой связью

ядра пиридина и пирролидина. Воздействует на вегетативную нервную систему, сужает кровеносные сосуды.

Никотиновая кислота (одна из форм витамина РР) является одним из продуктов окисления никотина и используется для синтеза других препаратов.

Лобелин и родственные ему алкалоиды обнаружены в североамериканском растении лобелия. Они близки по структуре и используются в медицине в качестве эффективных рефлекторных стимуляторов дыхания.

13.6.2. Алкалоиды группы тропана

Базовая структура алкалоидов этой группы - тропан - является бициклическим соединением, в состав которого входят пирролидино- вое и пиперидиновое кольца.

К тропановым алкалоидам относятся атропин и кокаин, применяемые в медицине как холиноблокаторы.

Атропин содержится в растениях семейства пасленовых: красавке, белене, дурмане. Несмотря на высокую токсичность, он широко применяется в глазной практике, благодаря способности расширять зрачок.

Кокаин - основной алкалоид южноамериканского кустарника Erythroxylon coca Lam. Это одно из первых используемых в медицине анестезирующих и наркотических средств. Синтетические аналоги кокаина, лишенные наркотических свойств, являются производными п-аминобензойной кислоты (см. 9.3).

13.6.3. Алкалоиды группы хинолина и изохинолина

Наибольшую известность из хинолиновых алкалоидов получил хинин, выделенный из коры хинного дерева. В состав хинина входят две гетероциклические системы - хинолиновая и хинуклидиновая.

Хинин используется в медицине более 300 лет в качестве противомалярийного средства. В настоящее время из-за ряда негативных побочных эффектов его использование сократилось и на смену ему пришли новые синтетические противомалярийные препараты.

Ядро изохинолина содержится в алкалоидах опия, представляющего собой высохший млечный сок незрелых коробочек мака опийного. Основной из них - морфин - обладает сильным обезболивающим свойством, но при длительном употреблении вызывает привыкание. Морфин был первым алкалоидом, выделенным в чистом виде (1806) и был назван по имени бога сна и сновидений Морфея.

Монометиловый эфир морфина - кодеин - оказывает противокашлевое действие, а диацетильное производное - героин - наркотик.

Другим алкалоидом группы изохинолина, также выделенным изопия, служит папаверин, применяемый в качестве эффективного спазмолитического средства. Синтетический аналог папаверина ношпа имеет с ним явное структурное сходство.

13.6.4. Протоалкалоиды

В эту группу алкалоидов входят растительные основания, не имеющие в своей структуре какого-либо гетероцикла. Важнейшим их представителем является эфедрин, выделяемый из различных видов эфедры.

В молекуле эфедрина содержатся два хиральных центра, в соответствии с этим эфедрин существует в виде четырех стереоизомеров и двух рацематов. Наибольшей фармакологической активностью обладает природный эфедрин, являющийся одним из стереизомеров.



Популярное в рубрике:
Сонник туши свиней. Разделывать свинью. Малый Велесов сонник
Сонник туши свиней. Разделывать свинью. Малый Велесов сонник
читать
Традиционные блюда в стране
Традиционные блюда в стране
читать
Грушевый компот рецепт. Компот из груш на зиму. Как быстро приготовить компот из груши на зиму
Грушевый компот рецепт. Компот из груш на зиму. Как быстро...
читать
Арктур — самая яркая звезда в Северном полушарии (видео) В каком созвездии звезда арктур
Арктур — самая яркая звезда в Северном полушарии (видео) В каком...
читать

Последние Статьи
Как выглядит большая медведица созвездие на фото
читать
Женале - инструкция по применению...
читать
Как гормональный контрацептив джес влияет на...
читать
В какие часы и по каким дням введен запрет на...
читать
Льготы почетным работникам общего образования...
читать
Дрожжевое пышное тесто для пиццы рецепт с фото...
читать
Кисель из семян льна для похудения
читать
Омлет с цветной капустой в духовке
читать
Top